靶点阴性晚期肺癌免疫治疗方案如何选择？

昵称27774249 2021-08-13

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前言

目前晚期非小细胞肺癌药物治疗的两条主线就是分子靶向治疗与免疫治疗（也即通常所说的PD-1/L1类药物），前者使用的前提是必须通过基因检测检测到靶点，比如EGFR突变，ALK融合等，而后者则主要在靶点阴性的患者中使用，之所以这样进行细分是因为靶点阳性的患者在当前从免疫治疗中获益的证据不足，所以目前认为免疫治疗与分子靶向治疗在晚期肺癌的药物治疗模式上基本上是两条平行线。由于靶点覆盖率不到60%，这也就意味着临床中无靶点患者的治疗也存在巨大的需求，而免疫治疗则有望为这部分患者开启一扇希望之门。与此同时，如何根据已有的循证医学证据制定最优的治疗方案也成为了临床关注的重要问题。下面，我们将利用最新的循证医学证据以及结合自身的临床经验对这一问题进行阐述，希望能够对大家的临床应用提供一定的帮助

尽管目前在方案的选择上很难形成共识，但是，按照已有的高级别的循证医学证据，目前的方案选择主要基于标记物比如PD-L1等的表达水平，患者的病理类型以及患者的临床特征，具体选择依据以及模式如下：

参考PD-L1的表达水平

对于晚期非小细胞肺癌而言，PD-L1成为了公认的唯一明确推荐的预测疗效的标记物，在截点值的设定上，目前PD-L1的表达水平在50%以上也成为了公认的免疫治疗的优势人群。对于这部分人群而言，目前原则上推荐采用单药PD-1/L1治疗即可，其主要原因就是这部分患者即便是采用单药治疗，其2年的生存率也能达到50%以上，单用化疗的生存率则只有不到30%, 而如果将PD-1与化疗进行的话，毒副反应自然会不可避免的增加，但长期生存获益其实并没有太大的改善，2年生存率也很难超过50%。但是，尽管长期疗效未见改善，将PD-1与化疗进行联合却能够提高短期有效率，比如将患者的有效率提高10%甚至20%以上，所以对于一些症状比较重需要快速缓解症状的患者，即便是PD-L1的表达水平在50%以上，也建议联合化疗。

除此以外，由于在这一部分患者中也存在不吸烟或者吸烟的情况，考虑到是否吸烟在影响免疫治疗疗效方面的重要作用，对于不吸烟或者无吸烟史的患者，即便PD-L1的表达水平在50%以上，也建议采取联合治疗的策略，比如联合化疗等，因为通过对比PD-L1表达水平在50%以上患者疗效进一步发现，相比于吸烟的患者，不吸烟的患者从免疫治疗获益的可能性大大降低。

最后，对于PD-L1表达水平在1-49%或者是小于1%的患者，在已经发表的多项大型临床研究比如keynote 042,keynote189,keynote 407等中，免疫治疗+化疗不管是在鳞癌还是在腺癌，其疗效都优于单纯化疗的患者，所以除非是患者存在免疫治疗的一些相对禁忌症，比如系统性红斑狼疮，炎症性肠病，硬皮病，类风湿性关节炎等，对于PD-L1低表达或者阴性的晚期非小细胞肺癌患者，首选的治疗模式也仍然是免疫治疗+化疗。

对于不同病理类型的患者

由于不同的化疗方案适用于不同病理类型的肺癌，比如培美曲塞在腺癌中疗效较好，吉西他滨在鳞癌中效果较好。所以在免疫治疗+化疗的选择上，不同的病理类型在具体化疗方案的选择上可能存在一定的倾向性，比如培美曲塞+铂类+免疫治疗主要是应用于肺腺癌，紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇+铂类+免疫治疗则在腺癌或者鳞癌中都可使用，而吉西他滨+铂类+免疫治疗这一方案也自然首选鳞癌的患者。

对于不同临床特征的患者

除了免疫治疗标记物的表达水平，患者的病理类型可作为制定方案的重要依据以外，临床进行方案选择时，还有一个重要的因素需要考虑，那就是患者的临床特征，比如是否存在肝转移，脑转移，是否无法耐受分子靶向治疗或者对分子靶向治疗不敏感等情况。尽管目前尚缺乏对这些特殊人群的大型临床研究，但是已有的小样本临床数据都显示，这部分患者也能从免疫治疗中获益，从循证医学的角度来考虑，化疗+抗肿瘤血管形成治疗（比如贝伐珠单抗）+免疫治疗可能更加适合，尽管化疗+免疫治疗也对一部分这样的患者有效。

此外，需要注意的是局部治疗比如放疗在脑转移治疗中的重要作用，这部分患者在进行治疗选择时，还必须考虑局部治疗介入的时机与方式，尤其是对于有症状的脑转移患者。

总结

综上所述，根据已有的证据，确实能够从一定程度上为患者制定相对个体化的免疫治疗方案。但是，我们也应该看到，仅仅依靠这些数据还无法做到真正意义上的精准以及个体化。究其原因，除了目前的治疗依据还需要不断完善以外，与免疫治疗固有的复杂属性也不无关系。但是，我们也能够看到，相比于6年前免疫治疗在晚期肺癌中的寒江孤影，目前免疫治疗在晚期肺癌中可以说的上是百家争鸣，百花齐放。

免疫治疗在丰富肺癌治疗选择的同时，也确实为一部分患者带来了实实在在的生存获益。相信随着临床研究的不断深入以及临床应用范围的扩大，晚期肺癌的免疫治疗也将变得更加精准与个体化，从而为更多的患者带来更长久的生存获益。最后，免疫治疗疗效虽好，也存在诸多未知的风险与问题，对于有就诊意愿或者有咨询需求的患者还是建议前往专科医院或者向专业的医疗团队寻求帮助，从而尽可能得到精准及个体化的治疗。

参考文献

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