【原】基因调控的受教育程度和冠心病风险

读文献对我来说是一件很困难的事，因为一篇十多页的文献，往往不知道应该重点看哪里，或者说，看不懂的东西太多，也许这是大神们所说的认知负荷（拜读《我的私人学术报告准备清单》后get到的名词）问题吧。不管怎么样，文献还是得看啊……

Genetically modulated educational attainment and coronary disease risk

https://www.ncbi.nlm./pubmed/?term=31170283

一、文章摘要

目的：遗传倾向和生活方式因素被认为是多种疾病风险的独立组成部分。这项研究的目的是研究遗传、教育程度（生活方式的一个重要因素）与冠心病风险之间的相互作用。

方法及结果：基于74种与受教育程度相关的遗传变异的效应大小，计算了13080例患者和14471名对照组的“遗传教育评分”，并观察到得分与冠心病风险之间的负相关关系（最高五分位数与最低五分位相比：P = 1.52×10-8; OR：0.79, 95% CI：0.73-0.85）。使用UK Biobank中的146 514名个体的数据，进行replication分析，发现遗传教育评分”与可改变的危险因素之间存在着强相关，如，吸烟（P = 5.36×10-23）、BMI（P = 1.66×10-30）和高血压（P = 3.86×10-8）。有趣的是，在调整真实的在校时间后，这些相关只是略微有所下降。相比之下，调整BMI和吸烟的模型消除了“遗传教育评分”与CAD风险之间的关联信号，表明这两种风险因素的中介作用。孟德尔随机分析使用来自大型全基因组meta分析的summary statistics进行；敏感性分析使用影响教育程度的1271种变异（与最低得分五分位数相比，OR为0.68; 95％CI为0.63-0.74; P = 3.99×10- 21）进一步加强了这些发现。

结论：已知的影响受教育程度的基因变异可能会对晚年的健康意识生活方式产生影响，进而影响患冠心病的风险。

二、分析方法

1. 研究设计

2. Genetic risk score (GRS) analysis

3. Mendelian randomization (MR) analysis

三、结果

图1：“基因教育得分”（连续变量）与患冠心病的风险。根据Okbay等人报道的74个影响受教育时间的遗传变异，计算了9项CAD病例对照研究中个体的加权遗传风险评分(总n = 27551)。采用Logistic回归分别评价各研究中加权遗传风险评分对冠心病风险的影响大小，然后进行meta分析，综合9项研究的影响。在“遗传教育得分”和冠心病患病几率之间的研究中，森林图显示出一致的负相关关系。

图2：遗传决定的受教育程度与CAD风险呈负相关。这9项研究中的每一项都根据受教育程度的加权遗传风险得分将个体分组为五分位数，其中Quintile 1表示最低的遗传得分，Quintile 5表示最高的遗传得分。与“遗传教育得分”的Quintile 1相比，Quintile 5的CAD的OR值低20.8%。所有CAD病例（红色条形图）的分布随着“遗传教育得分”的增加而减少，而所有对照组（蓝色条形图）则呈现相反的趋势。Cochran–Armitage趋势检验的P=7.66×10-9。

表1：利用UK Biobank的150K版本的数据（13 183 CAD病例和133203对照），成功重复了结果。然而，实际受教育年限的调整对“遗传教育得分”与CAD之间的关系影响很小，这表明“遗传教育得分”并不完全通过对在校时间的影响来调节其对CAD风险的影响。

Take home figure：受教育程度受常见变异的部分调控，并且与CVD呈负向相关。影响学校教育年限的常见基因变异也与心血管风险因素和冠心病的表现有关。重要的是，在调整了实际受教育时间后，遗传变异与冠状动脉疾病及其危险因素之间的关系仍然是显著的。因此，遗传因素也可能影响晚年健康意识生活方式的决策，并通过其危险因素影响冠状动脉疾病的患病率。

尽管观察到当吸烟和BMI作为协变量时，“遗传教育得分”和CAD风险之间的信号减少，但这只表明合理的推论而不是因果关系，因为“遗传教育得分”可能具有更广泛的含义。有很多混杂因素，如智力、行为模式、各个人的社会经济因素以及父母一代，都参与了教育程度、CAD风险因素和CAD患病的相互作用。

Extended Data Figure 5. 采用孟德尔随机化（MR）分析来研究教育程度和CAD的遗传因果关系及其危险因素。使用几种MR方法来组合从各种全基因组meta分析中检索到的个体SNP的β估计。对于敏感性分析，排除了74个EduYear-SNPs中与冠心病或检查的危险因素有边际关联的SNP (在公布的summary statistics 中p<0.01)。即使在排除所有具有混淆影响的SNP后，教育年数增加1-SD，CAD风险降低28％（加权中位数方法的优势比为0.72, 95％CI 0.57,0.90，p = 4.3x10-3）。

四、讨论

教育年限相关的健康获益可能会被高估，因为“遗传教育评分”与CAD风险及其健康相关结局的关联并不唯一受EduYears的调控。鉴于此处研究的表型复杂性，研究结果不足以描述每个SNP的确切机制。然而，发现吸烟和肥胖可能是整个“遗传教育评分”与CAD风险之间联系的关键中介因素，因为它们不仅削弱了这种关联，而且在调解其影响方面似乎也非常强大。其他心血管危险因素，包括高血压，高胆固醇血症和2型糖尿病。

由于中间风险因素吸烟和肥胖，都反映了可改变的与健康相关的生活方式，假设在西方社会解决这些因素可以在很大程度上减轻与教育年限有关的冠心病风险的不平等。因此，研究结果进一步表明，在西方社会，与健康相关的生活方式的可变性与基因有关，从而对日后患冠心病的风险产生影响。

这里报告的关联表明（i）实质强度（效应大小），即wGRS的最高与最低五分之一的差异超过20％，（ii）一致性（重现性），因为它们在独立样本中重复，并且具有独立的SNP集合。（iii）特异性，即因果关系是建立在MR方法上，（iv）时间性，即遗传首先是天生的，（v）生物学梯度，即五分位数之间存在逐步效应，（vi）合理性，即事件链SNPs→受教育程度→吸烟/肥胖→CAD显然是合理的，（vii）与关于教育程度和心血管风险的文献的一致性，以及（viii）类比性，“教育程度”对“CAD风险”的影响大小与其他风险因素类似。但是，在此设置中无法获得（ix）实验验证。相反，假设发生大规模GWAS事件的统计意义(不一定是关联的大小)是判断观察到的遗传变异和表型之间关联强度的公认基准，从而判断其潜在因果关系。

局限

(1) 不同国家的教育水平和在校时间是不同的。同样，生活方式、文化背景和环境暴露也因国家而异。

(2) 很可能还有许多遗传和社会经济因素参与了教育程度、中介因素和冠心病患病率之间的相互作用。

(3) UK Biobank的许多生活方式和风险因素都是自我报告的，未经过外部验证，可能低估了一些影响。

(4) 目前可用的关于EduYear-SNPs的功能信息是相当基本的。它包括基因组位置、等位基因频率、附近的基因以及GWAS对包括CAD和危险因素在内的其他性状的研究信号。仍然没有关于受教育年限EduYear-SNPs导致受教育程度差异的确切信息，或者更复杂的特征，如吸烟，从而导致冠心病风险的机制。