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01 HER2简介 HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2），中文名人类表皮生长因子受体2，别称HER2/neu或C-erbB-2，是一种具有酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosinekinase，PTK）活性的跨膜蛋白[1]。HER2基因是一类原癌基因，位于人类17号染色体长臂2区1带（17q21），在正常情况下低表达或不表达，当外界环境发生某种变化时，可转变为癌基因并诱导细胞异常增殖。HER2基因编码产物为分子量185kD的HER2蛋白，由配体结合区、单链跨膜区和酪氨酸蛋白激酶区三部分组成，属于EGFR家族四种受体之一（EGFR/HER1、HER2、HER3、HER4），HER2单体通常没有已知的配体相互作用，需与家族其他成员形成二聚体并产生相互关联的信号后转导激活PI3K/Akt和Ras/Raf/MEK/MAPK通路[2]，从而对细胞的增殖、分化和凋亡进行调控。 图1 EGFR受体家族及下游信号通路示意图[3] 研究表明，HER2在乳腺癌、胃癌和肺癌等多种癌细胞中均有过表达，其中乳腺癌患者的发生率为20-30%，胃癌10%~20%，肺癌1.9%~14.3%；而在结直肠癌中相对较少，占2%~5%。在临床上，正常细胞转化为肿瘤细胞会引起HER2基因扩增，导致基因拷贝数迅速大幅升高，使其编码产物HER2蛋白过表达。HER2蛋白过表达与肿瘤的发生发展、临床治疗监测、预后有着密切联系，此外，HER2也是肿瘤靶向药的一个重要靶点。目前已上市及在研的抗HER2靶向药物见表1。 02 HER2在各类癌症中研究进展 乳腺癌 约20％-30％的乳腺癌患者有HER2基因的过表达，HER2过表达的乳腺癌浸润性强、无病生存期短、预后差。国内相关专家小组以美国ASCO／CAP公布的HER2检测指南更新版本为参考，结合国内实际情况，制定并数次更新了《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》[4]，指南提出采用免疫组织化学(IHC)法检测HER2受体蛋白的表达水平，应用原位杂交(in situ hybridization，ISH)法检测HER2基因扩增水平。乳腺癌的手术/活体标本首先进行IHC检测。IHC3+直接判定为HER2阳，IHC 0或1+直接判定为HER2阴性，比较特殊的是IHC 2+，此时无法确定患者是否为HER2阳性，需进一步应用ISH进行HER2基因扩增状态检测并根据结果综合判定。 图2 HER2 免疫组织化学法（IHC）检测（0、1+、2+、3+）的染色图 图3 HER2免疫组织化学法（IHC）检测判断标准(《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》 ISH包括荧光ISH(fluorescence in situ hybridization，FISH)和亮视野ISH。ISH检测HER2状态主要是通过探针比值来进行判断HER2基因扩增状态。在《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》中给出了判断标准，见图4。 备注：第4组，HER2/CEP17比值<2.0，平均HER2拷贝数/细胞≥4.0且<6.0，现有的循证医学依据显示，若HER2的IHC结果非3+，此类FISH结果的患者能否从抗HER2靶向治疗中获益目前尚不确定，需等待更充分的循证医学依据。此种情况建议重新计数至少20个细胞核中的信号，如果结果改变，则对两次结果进行综合判断分析。如仍为上述情况，需要在FISH报告中备注：此类患者HER2状态的判断需结合IHC结果，若IHC结果为3+，HER2状态判为阳性。若IHC结果为0、1+或2+，HER2状态应判为阴性。 图4 HER2原位杂交法（ISH）检测判断标准(《乳腺癌HER2检测指南（2019版）》 胃癌 研究表明，10%~20%胃癌患者会出现HER2蛋白过表达。对于HER2阳性晚期胃癌患者一线治疗的首选是通过HER2靶向治疗，抑制HER2通路来显著延长生存期。 2019年，一项汇集中国85家医院的多中心、前瞻性、非干预性真实世界登记研究（EVIDENCE）：曲妥珠单抗显著改善中国HER2+转移性胃癌患者的生存获益，曲妥珠单抗联合化疗的一线治疗方案使HER2阳性胃癌的客观缓解率（ORR）提高至60％以上，总生存期（OS）达到16-20个月[5]。2021年5月，FDA正式批准默沙东（MSD）抗PD-1疗法，通过帕博利珠Pembrolizumab (KEYTRUDA®)与曲妥珠单抗（trastuzumab）联合含氟嘧啶及铂类一线治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌患者。 根据2011年发布的《胃癌HER2检测指南》规定[6]：病理确诊为胃癌的患者，都应该明确活检标本和/或手术标本的HER2状态。对于确诊的晚期胃癌患者首推免疫组织化学检测，如果免疫组织化学检测结果是3+，该患者就被确诊为HER2阳性；如果免疫组织化学检测结果为2+，则需进行原位杂交检测，进一步明确HER2状态。FISH检测HER2状态主要是通过探针比值来进行判断HER2基因扩增状态： 阳性：至少20个连续肿瘤细胞核，HER2信号总数与CEP17信号总数的比值≥2.2；众多信号连接成簇或HER2与CEP17信号比值＞20； 阴性：HER2信号总数与CEP17信号总数的比值＜1.8； HER2与CEP17信号比值在1.8~2.2之间时，再计数或由另一位医生计数，若比值≥2.0，判断为阳性，比值＜2.0，判断为阴性。 图5 HER2免疫组化法（IHC）检测判断标准《胃癌HER2检测指南（2011版）》 结直肠癌 结直肠癌（CRC）是具有高侵袭性及病死率的恶性肿瘤，研究表明CRC组织会出现HER2过表达，是影响患者预后的独立危险因素。 不同于乳腺癌和胃癌对于HER2阳性的已经有统一判断标准，结直肠癌的HER2阳性定义尚存争议。2017年ASCO一项摘要报道结直肠癌中的HER2变异，该研究采用全面基因组测序(comprehensive genomic profiling, CGP)检测8874例转移性结直肠癌患者。结果显示，433例(4.9%)HER2发生变异，其中265例(3.0%)为HER2扩增，164例(1.9%)为HER2突变，4例(0.5%)为HER2融合，分析结果显示处于原发灶分期较晚的男性直肠癌患者会有更高HER2突变水平[7]。 最近的研究表明，HER2基因扩增有一定概率引起抗EGFR靶向治疗耐药，使其可作为预测抗EGFR单抗耐药性的生物标志物。在HER2扩增或过表达的晚期结直肠癌患者的后线治疗中仍能取得较大的客观缓解率和疾病控制率，并且也有一定的生存获益。目前在国内外继续开展更多与HER2扩增或过表达的结直肠癌相关的临床试验[8-9]见表3。 肺癌 据报道统计，2%-3%的非小细胞肺癌患者体内会发生HER2基因突变，最常见的是外显子20的插入突变。目前针对HER2突变的肺癌，主要采取HER2酪氨酸蛋白激酶抑制剂单用或联合其下游通路中的靶向药物的治疗措施，但是尚未有更精确的预后结果。 科罗拉多大学癌症中心的肺癌突变研究小组2017年在cancer杂志上发表报道，发现在920例晚期肺癌患者中有24例（3%）患者的HER2基因发生突变，而且这些患者中有71%是不吸烟的，平均年龄在62岁左右。携带HER2突变的患者，生存期更短—HER2野生型患者生存期2.4-3.5年[15]。 目前针对肺癌患者一般有几类靶向药物，例如以激酶抑制剂为代表的阿法替尼（afatinib）。2017年，ASCO年会上的一项研究回顾2009-年-2016年间27例应用阿法替尼治疗的HER2突变的肺癌患者，突变类型包括最常见的外显子20插入突变，外显子8的1 bp替换，外显子17的V659E突变以及单核苷酸多态。阿法替尼的中位使用时间为2个月，总体缓解率15%（4例），分别持续5、6、10个月，中位总体生存时间23个月。此外，还有以抗-药偶联物（T-DM1）为代表的恩美曲妥珠单抗（Kadcyla），在一项在针对HER2基因扩增的研究中，对欧洲的101名患者的实验汇总，有65名患者使用了靶向HER2的靶向药T-DM1，有效率50.9%，疾病控制率75.5%。 需注意的是，肺癌HER2基因突变患者使用哪种靶向药物尚无统一标准，从已有的临床数据看，阿法替尼、T-DM1等药物都起到一定的治疗效果，但仍需进一步验证。 胆道癌 胆道癌（biliary tract carcinoma，BTC）包括胆囊癌（carcinoma of gallbladder）和胆管癌（carcinoma of bile duct）。全球每年有超过21万人被诊断为BTC。大多数BTC患者（>65%）的肿瘤无法被手术切除，接受潜在根治性手术的患者复发率也很高。一线化疗后出现疾病进展的晚期BTC患者的治疗选择有限。约5%～19%的BTC患者肿瘤表达HER2，表达高于正常水平HER2的肿瘤细胞往往生长更快，并扩散到身体的其他部位。这些患者可能从HER2靶向治疗中潜在获益。目前尚无HER2靶向治疗获批用于治疗BTC。 2020年，美国Zymeworks公司宣布，美国FDA已授予其HER2靶向双特异性抗体Zanidatamab突破性疗法认定，用于治疗HER2基因扩增的经治胆道癌（BTC）患者。Zymeworks公布的最新临床试验数据显示，Zanidatamab作为单药疗法，在治疗HER2基因扩增的经治BTC患者时达到66.7%的疾病控制率[16]。 膀胱癌 膀胱癌作为常见的恶性肿瘤，发病率及死亡率均占男性泌尿生殖系统的首位。超过70%的浅表膀胱癌在初次治疗后会复发，Hansel等[17]报道1/3的膀胱肿瘤HER2高表达，并归纳了其他学者的研究成果，HER2高表达率为23%-80%，其基因扩增和蛋白过度表达差异很大，在膀胱癌中的意义并不十分明确，对HER2信号传导途径的靶向治疗或成为治疗膀胱癌的一种新的途径。 03 公司产品 安必平作为国内首家病理上市企业，也是国内首家同时拥有检测HER2蛋白和基因水平的III类注册证试剂盒生产厂家，自主开发了乳腺癌HER2检测试剂盒（免疫组化法）和基于FISH技术的HER2两色及三色产品。 并且，我司还有乳腺癌TOP2A扩增产品（蒽环类用药相关）、替代17号着丝粒探针的HER2/RAI1双色探针（科研用），及针对HER2碱基点突变的ARMS-荧光PCR产品（科研用）。具体可看我司公众号之前发的微文：“HER2不确定？RAI1帮你忙”（2018年）。
参考文献 [1] Gschwind A, Fischer O M, Ullrich A. The discovery of receptortyrosine kinases: targets for cancer therapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2004,4(5): 361-370. [2] Yarden Y, Sliwkowski M X. Untangling the ErbBsignalling network[J].Nature reviews Molecular cell biology, 2001, 2(2): 127-137. [3]Arteaga C L, Sliwkowski M X, Osborne C K, et al. Treatment ofHER2-positive breast cancer: current status and future perspectives[J]. Naturereviews Clinical oncology, 2012, 9(1): 16-32. [4]杨文涛, 步宏.乳腺癌 HER2 检测指南（2019版）[J]. 中华病理学杂志, 2019, 48(3): 169-175. [5]俞悦,周爱萍,曾益新.HER2阳性胃癌的治疗研究进展[J].中国肿瘤临床[J].2017,44(2):59-63. [6]胃癌HER. 胃癌 HER2 检测指南 (2011 版)[J]. 中华病理学杂志, 2011 (2011 年 08):Vol 40.No.8. [7]Nakamura Y, Okamoto W, Kato T, et al. Triumph: primary efficacy of aphase II trial of trastuzumab (T) and pertuzumab (P) in patients (PTS) withmetastatic colorectal cancer (mCRC) with HER2 (ErbB2) amplification (AMP) intumour tissue or circulating tumour DNA (ctDNA): a GOZILA sub-study[J]. Annalsof Oncology, 2019, 30: v199-v200. [8]Edenfield W J, Chung K Y, Gatalica Z, et al. Molecular profiling ofHER2-positive colorectal cancer for identification of multiple potential drugtargets[J]. 2014. [9]程怡, 谭伊诺, 翁姗姗, 袁瑛. HER2变异结直肠癌临床研究进展[J]. 实用肿瘤杂志,2020, 35(3): 193-201. [10]Siena S, Sartore-Bianchi A, Lonardi S, et al. Trastuzumab andlapatinib in HER2-amplified metastatic colorectal cancer patients (mCRC): TheHERACLES trial[J]. 2015. [11]Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav K P S, et al. Pertuzumab plustrastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): anupdated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basketstudy[J]. The Lancet Oncology, 2019, 20(4): 518-530. [12]Sartore-Bianchi A, Martino C, Lonardi S, et al. Phase II study ofpertuzumab and trastuzumab-emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positivemetastatic colorectal cancer: The HERACLES-B (HER2 Amplification forColo-rectaL cancer Enhanced Stratification, cohort B) trial[J]. Annals ofOncology, 2019, 30: v869-v870. [13]Nakamura Y, Okamoto W, Kato T, et al. Triumph: primary efficacy ofa phase II trial of trastuzumab (T) and pertuzumab (P) in patients (PTS) withmetastatic colorectal cancer (mCRC) with HER2 (ErbB2) amplification (AMP) intumour tissue or circulating tumour DNA (ctDNA): a GOZILA sub-study[J]. Annalsof Oncology, 2019, 30: v199-v200. [14]Strickler J H, Zemla T, Ou F S, et al.Trastuzumab and tucatinib for the treatment of HER2 amplified metastaticcolorectal cancer (mCRC): initial results from the MOUNTAINEER trial[J]. Annalsof Oncology, 2019, 30: v200. [15]Pillai R N, Behera M, Berry L D, et al. HER2 mutations in lungadenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium[J]. Cancer,2017, 123(21): 4099-4105. [16]Zymeworks Corporate Presentation. Retrieved November 30, 2020, fromhttps://s23./709109388/files/doc_presentations/2020/11/Zymeworks_Corporate-Presentation.pdf [17]Hansel D E, Swain E, Dreicer R, et al. HER2 overexpression and amplificationin urothelial carcinoma of the bladder is associated with MYC coamplificationin a subset of cases[J]. American journal of clinical pathology, 2008, 130(2):274-281. |
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