可切除局部进展期非小细胞肺癌——个体化全身治疗下的手术切除

新用户17171954 2021-09-01

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陈克能

北京大学肿瘤医院胸外科（北京 100142）

通信作者：陈克能，Email：chenkeneng@bjmu.edu.cn

关键词：非小细胞肺癌 (NSCLC)；Ⅲ期；全身治疗；手术切除

引用本文：陈克能. 可切除局部进展期非小细胞肺癌—个体化全身治疗下的手术切除. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28. doi: 10.7507/1007-4848.202108064

摘要

以ⅢA～N2 为主的局部进展期非小细胞肺癌（NSCLC）是一类多维度异质性很强的疾病。理论上术前治疗优于术后治疗，术前治疗促成肿瘤降期是重要的研究方向。治疗前在严格病理分期的同时，还需明确分子特征，并以此选择不同的术前治疗。驱动基因突变阴性者术前免疫治疗获得了较化疗更好的病理完全缓解/主要病理缓解，期待转化为更优的总生存。驱动基因突变阳性者术前治疗的数据较少，但术后靶向治疗的数据远优于术后化疗。目前，Ⅲ期 NSCLC 的治疗策略应该是个体化全身治疗下的手术切除。

正文

按第 7 版 TNM 分期系统，Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）包括ⅢA 和ⅢB 期。ⅢB 期 NSCLC 单从解剖角度看多属技术上不可切除者，加之肿瘤学疗效不好，从来都被排除在外科治疗的目标人群之外。即便对于ⅢA 期 NSCLC，也有外科技术上可切除和不可切除，肿瘤学效果上可手术和不可手术的长期争论，说明ⅢA 期 NSCLC 是预后异质性很大的一类疾病。ⅢA 期 NSCLC 也是历来多学科讨论最多、意见最不统一的一类疾病，如ⅢA～N2 就包括了：（1）预后与 N1 类同的术前没有发现而术后病理证实的偶然 N2 阳性［5 年生存率 56.1%，无病生存期（DFS）76 个月］[1]；（2）N1 阴性，单站 N2 阳性（即所谓跳跃性 N2，5 年生存率 54%，DFS 70 个月）[2]；（3）N1 阳性，单站 N2 阳性（5 年生存率 43%，DFS 46 个月）[2]；（4）多站 N2 阳性（5 生存率 38%，DFS 40 个月）[2]；（5）多站 N2 阳性融合成团，技术上不可切除的巨块 N2（5 年生存率 20%）等[3]。从分子生物学角度又可区分为驱动基因突变阳性者和阴性者，两者的全身治疗策略也不尽相同。长期以来，同步放化疗被确立为多数ⅢA～N2 期 NSCLC 的标准治疗，即便手术也需给予术前/术后/围手术期的全身治疗。然而，无论术前或术后化疗都仅提高了手术患者 5% 的生存，至于术前化疗还是术后化疗更是见仁见智。加之，细胞毒性药物的毒副作用和社会氛围暗示造成的精神打击和恐惧心理，更影响着治疗计划如期足量实施。不难看出，Ⅲ期 NSCLC 原有的围手术期治疗策略的疗效并不理想。近来，关于 NSCLC 临床试验的消息不绝于耳，尤其是外科参与的临床试验数目更是创历史之最。开展临床试验的理由众多，但最重要的原因莫过于已有的“标准”治疗疗效不佳，急需寻求新的治疗策略。局部进展期 NSCLC 的现状正是如此。术前全身治疗促使肿瘤降期，改变肿瘤负荷，是局部进展期 NSCLC 的重要治疗策略。术前全身治疗的优点显而易见：可能消除循环中已存在的微转移；局部降期，降低手术难度，增加 R0 切除机会；术前耐受性好，有利于按时足量完成治疗计划；术前解剖正常药物易于通过循环抵达肿瘤；有可测量的病灶便于影像评估治疗应答；能快速得到标本评估治疗反应的指标，即病理完全缓解/主要病理缓解（PCR/MPR）等。这一系列优点极其适合解决局部晚期 NSCLC 面临的治疗困境。但是，在化疗时代（即便是以组织学为基础选药的新式化疗），术前/术后治疗何者更优的争论并未得到明确的数据支持，并未分出伯仲。究其根本原因是化疗的选择性不强，针对性不强，使得其疗效有限。因此，以顺铂为基础的辅助化疗被认为是Ⅱ～ⅢA 期 NSCLC 术后的标准治疗，但疗效有限而副作用不小。相信免疫治疗（驱动基因突变阴性者）和靶向治疗（驱动基因突变阳性者）因选择性强、针对性强而效增毒减，术前治疗将会充分体现出以降期为主的更多优势。这也是当程序性死亡受体-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）治疗策略问世以后，NSCLC 术前免疫治疗的临床试验呈现井喷式增长的根本原因。

1 免疫治疗

由于术前治疗易于看到治疗应答，间接推测生存，因此术后治疗以 DFS 为主要研究终点。与Ⅳ期 NSCLC 易于得到生存数据相比，手术患者病变相对较早，肿瘤负荷相对较轻，术后存活时间相对较长，使得术后治疗的试验耗时较长、实施困难。因此，术前免疫治疗数据多于术后。迄今，无论是较早时期的ⅠB 期、Ⅱ期临床试验，还是“高大上”的全球Ⅲ期多中心研究；无论是单臂数据，还是与化疗相比的研究；无论是单免疫，还是双免疫，抑或化疗+免疫，PCR/MPR 都远高于单纯化疗，其中化疗+免疫的 PCR/MPR 最好[4]。本文将近期倍受关注的全球多中心随机术前化疗+免疫对照术前化疗的Ⅲ期临床试验（CheckMate816 研究）[5]的主要数据，和全球多中心随机术后化疗+免疫对照术后化疗的Ⅲ期临床试验（IMpower010 研究）[6]的主要数据分享给同行，以供参考。

1.1 术前免疫治疗（CheckMate816 研究）

CheckMate816 研究[5]是一项全球多中心随机开放的Ⅲ期临床研究，358 例可切除的 NSCLC 患者随机接受纳武利尤单抗+含铂双药化疗（免疫组）或含铂双药化疗（化疗组）。主要研究终点为 PCR 和无事件生存（EFS），次要终点包括总生存期（OS）、MPR，以及出现远处转移或死亡的时间。意向性治疗（ITT）人群中免疫组和化疗组 PCR 分别为 24.0% 和 2.2%。以 PCR 评判，不论年龄、性别、种族、分期、鳞状细胞癌（鳞癌）与非鳞癌、PD-L1 表达高低、TMB 高低、化疗选择顺铂或卡铂，均是免疫组获益。免疫组的 MPR 是化疗组的 4 倍，分别为 36.9% 和 8.9%。免疫组和化疗组完成 3 周期治疗者分别为 94% 和 85%，最终手术者分别为 83% 和 75%，中位手术时间分别为 184 min 和 217 min。免疫组不但未延长手术时间，而且增加了ⅢA 期患者手术机会。用药结束至手术的中位时间间隔分别为 5.3 周和 5.0 周，延迟手术（>6 周）者分别占 21% 和 18%，与治疗相关不良事件（AE）分别占 4% 和 7%。两组开胸手术分别占 59% 和 63%，微创手术分别占 30% 和 22%，中转开胸分别占 11% 和 16%。ⅢA 期微创手术分别占 31% 和 19%，ⅢA 期中转开胸分别占 11% 和 20%。免疫组全肺切除较少，其中ⅢA 期分别为 17% 和 30%。R0 切除率分别为 83% 和 78%。免疫组ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA 期的 PCR 分别为 40%、23%、24% 和 23%，化疗组分别为 0%、3%、9% 和 1%。免疫组和化疗组瘤床的中位残余存活肿瘤（RVT）分别为 10% 和 74%。ⅠB/Ⅱ期瘤床的 RVT 分别为 28% 和 79%，ⅢA 期分别为 8% 和 70%。

1.2 术后免疫治疗（IMpower010 研究）

由于术后治疗需要更长的时间，多数研究术后治疗的数据尚不成熟。仅有 IMpower010 研究[6]见诸公开。IMpower010 是一项全球多中心随机开放的Ⅲ期研究。1 280 例完全切除的ⅠB（≥4 cm）～ⅢA 期 NSCLC 患者，术后接受至多 4 个周期含铂化疗，按 1∶1 随机分配，共 1 005 例随机，分别接受 16 个周期的阿替利珠单抗（PD-L1 组，1 200 mg/次，q3w）或最佳支持治疗（BSC 组）。主要研究终点为 DFS，次要终点包括 OS，PD-L1 阳性肿瘤细胞（TC）≥1%、Ⅱ～ⅢA 期的 DFS，任何 PD-L1 表达的Ⅱ～ⅢA 期 DFS，ITT 人群中ⅠB～ⅢA 期的 DFS，ITT 人群 OS。截至 2021 年 1 月 21 日，ITT 人群的中位随访时间为 32.2 个月。与 PD-L1 阳性 TC≥1% 的Ⅱ～ⅢA 期 PD-L1 组相比，BSC 组显示出显著的 DFS 获益，疾病复发或死亡风险降低 34%，PD-L1 组 DFS 尚未达到，BSC 组中位 DFS 为 35.3 个月，3 年 DFS 为 60.0% 和 48.2%。对任何 PD-L1 表达的所有随机Ⅱ～ⅢA 期患者，相比 BSC 组，PD-L1 组同样显著改善了中位 DFS，两组中位 DFS 分别为 42.3 个月和 35.3 个月，疾病复发或死亡风险降低 21%。ITT 人群中，两组中位 DFS 分别为 NR 和 37.2 个月，疾病复发或死亡风险降低 19%。OS 数据尚不成熟。PD-L1 组整体安全性良好，与 BSC 组相比未明显增加 AE。两组 3/4 级 AE 的发生率分别为 21.8% 和 11.5%。PD-L1 组因 AE 导致治疗终止患者为 18.2%，3/4 级免疫介导的 AE 发生率为 7.9%，5 级治疗相关 AE 的发生率为 0.8%。

2 围手术期靶向治疗

与免疫治疗相反，术前诱导靶向治疗数据较少，诱导靶向治疗能否带来更多的治疗反应，能否真正引发肿瘤降期，提高 R0 切除率，最终转化为 OS 尚不得而知。但术后辅助靶向治疗的数据已较为成熟。表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的 NSCLC 术后化疗改靶向治疗，已积累了很多数据，虽还有许多问题需研究，但辅助靶向取代化疗的大势已然形成。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）从 2004 年获批治疗 NSCLC，在晚期二线、一线获得成功的同时，一直在探讨其用于Ⅲ期 NSCLC 的围手术期治疗。2013 年的 BR19 研究[7]和 2015 年 RADIANT 研究[8]均因没按 EGFR 突变筛选目标人群而宣告失败。2017 年以后由中国学者主导的在 EGFR 突变筛选基础上的 3 项术后辅助靶向治疗研究，即 ADJUVANT 研究[9]、EVAN 研究[10]、EVIDENCE 研究[11]，和 1 项围手术期靶向治疗的研究均获成功。但这几项研究因如下特点而遭些许质疑：某些研究样本量小且仅为中国人的数据；不全是Ⅲ期临床研究；术后未完成辅助化疗直接给予靶向治疗等。ADAURA 研究[12]则是一项全球多中心随机对照的Ⅲ期研究。应该说这 5 项研究的结果均说明对 EGFR 突变阳性的 NSCLC，围手术期尤其是术后靶向治疗的疗效至少不亚于化疗。由于 ADAURA 研究既接受完成术后化疗者，也包括术后未化疗者，结果显示术后化疗并未给患者带来额外的生存受益。分期分层发现病期越晚术后靶向治疗的获益越大。对于术前还是术后靶向治疗好，目前积累的数据尚不是很多，如果简单将 CTONG1103 研究[13]和 CTONG1104 研究[9]中ⅢA～N2 期共 108 例作分析（围手术期组 37 例，术后组 71 例），目前全组中位随访时间 45.9 个月，存活患者中位随访时间 77.6 个月。围手术期组的中位 DFS 和 OS 均短于术后组，分别为 19.9 个月和 24.9 个月，45.8 个月和 60.5 个月，但差异无统计学意义，表明围手术期应用靶向治疗并不优于术后应用。当然，这一结论存在很多问题：（1）虽然数据均来自前瞻性研究，都由中国胸部肿瘤协作组（CTONG）完成，参与中心也多有重叠，但毕竟不是头对头前瞻性研究，因此，实质上难以避免回顾性研究的偏倚；（2）虽然 2 个研究对象都是 N2 患者，但 CTONG1104 研究的 N2 多是术后证实的偶然性 N2，而 CTONG1103 研究都是术前正电子发射计算机断层显像或者超声支气管镜证实的 N2；（3）CTONG1104 研究术后靶向治疗 2 年，CTONG1103 研究术前 6 周加术后 1 年，2 个研究围手术期靶向治疗剂量和强度都不一样。下面罗列这 5 项研究的主要数据，供同行参考。

2.1 ADJUVANT研究

ADJUVANT 研究[9]是一项针对 EGFR 突变型 NSCLC 多中心随机开放Ⅲ期临床试验。患者年龄 18～75 岁，R0 切除，Ⅱ～ⅢA 期，有 EGFR 突变。根据 N 分期和 EGFR 突变状态分层，1∶1 随机分为靶向组（吉非替尼，250 mg/d，24 个月）或 NP 组（长春瑞滨，第 1 d、8 d 25 mg/m2+顺铂第 1 d 75 mg/m2，q3w，4 周期）。主要研究终点为 DFS，安全性研究包含至少服用一剂研究药物的所有随机患者。共筛选 483 例患者，其中 222 例被随机分组，靶向组、NP 组各 111 例。第 1 次报道中位随访时间为 36.5 个月，靶向组和 NP 组的中位 DFS 分别为 28.7 个月和 18.0 个月。靶向组 3 级 AE 是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高。NP 组 3 级 AE 是中性粒细胞减少、白细胞减少和呕吐。靶向组严重 AE 发生率为 7%，NP 组 23%，无治疗相关死亡。认为与辅助化疗相比，辅助吉非替尼具有更好的 DFS、低毒性和良好生活质量等优点。2021 年 CTONG1104 研究[14]更新数据，中位随访时间为 80 个月。靶向组和 NP 组的中位 OS 分别为 75.5 个月和 62.8 个月，两组 5 年生存率分别为 53.2% 和 51.2%。靶向组和 NP 组分别有 68.4% 和 73.6% 的患者接受进展后治疗。与进展后无治疗相比，进展后靶向组 OS 显著延长。靶向组和 NP 组更新的 3 年 DFS 率和 5 年 DFS 率分别为 39.6% 和 32.5%，22.6% 和 23.2%。与标准化疗相比，吉非替尼辅助治疗在伴 EGFR 突变的 NSCLC 中显著改善了患者的 DFS。虽然该 DFS 获益并没有转化为 OS 显著获益，但与历史数据相比，靶向组患者的 OS 更长。

2.2 EVAN研究

EVAN 研究[10]是另一项由中国学者主导的多中心随机开放Ⅱ期临床研究，旨在比较ⅢA 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 在 R0 切除后靶向治疗（厄洛替尼，150 mg/d，最多连续服用 2 年）和 NP 化疗（4 周期）辅助治疗的疗效和安全性。主要研究终点是 2 年 DFS，次要终点包括 DFS、OS、安全性、生活质量、探索性分子标志物等。2018 年公布数据，EVAN 研究是全球第 1 个术后辅助靶向治疗取得 OS 阳性结果的研究，达到了既往Ⅰ期 NSCLC 术后 OS 水平，证实术后辅助靶向治疗能够为 EGFR 突变患者带来可观的生存获益。靶向组和 NP 组 2 年 DFS 率分别为 81.4% 和 44.6%，中位 DFS 分别为 42.4 个月和 21.0 个月。2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会更新数据，靶向组的 OS 较 NP 组获得显著延长。靶向组和 NP 组的中位随访时间分别为 54.8 个月和 63.9 个月，中位 OS 分别为 84.2 个月和 61.1 个月，5 年 OS 率分别为 84.8% 和 51.1%。

2.3 EVIDENCE研究

EVIDENCE 研究[11]是一项多中心随机开放Ⅲ期临床研究，比较术后辅助靶向治疗（埃克替尼，125 mg，tid，2 年）对比标准化疗（含铂 2 药化疗 4 周期）用于Ⅱ～ⅢA 期伴 EGFR 敏感突变 NSCLC 的疗效。322 例Ⅱ～ⅢA 期术后 EGFR 突变阳性受试者按 1∶1 随机分配，随访直至复发、不耐受或死亡。主要研究终点为 DFS，次要研究终点为 3 年和 5 年 DFS、OS 和安全性。靶向组 DFS 显著延长，分别为 47.0 个月和 22.1 个月，且安全性更优。DFS 按临床特征各亚组分析均显示靶向组优于化疗组。靶向组和化疗组 3 年 DFS 率分别为 63.9% 和 32.5%。靶向组 3 级以上 AE 发生率低，分别为 11% 和 61%。与化疗相比，埃克替尼显著延长了 EGFR 突变Ⅱ～ⅢA 期 NSCLC 患者在肿瘤完全切除后的 DFS，并具有更好的耐受性。

2.4 ADAURA研究

ADAURA 研究[12]是一项全球多中心随机对照的Ⅲ期临床研究，就靶向治疗（奥希替尼，80 mg/d）作为Ⅱ～ⅢA 期 NSCLC 术后辅助治疗的疗效及安全性作了研究。将已切除的 EGFR 突变的 NSCLC 患者按 1∶1 随机分为靶向组和安慰剂组，持续 3 年。主要研究终点为 DFS，次要研究终点包括ⅠB～ⅢA 期的 DFS、OS 和安全性。共 682 例患者被随机分组，其中靶向组 339 例，安慰剂组 343 例。在 470 例Ⅱ～ⅢA 期患者中，靶向组和安慰剂组 2 年的 DFS 率分别为 90% 和 44%。总人群靶向组和安慰剂组 2 年的 DFS 率分别为 89% 和 52%。靶向组和安慰剂组无中枢神经系统转移的 2 年 DFS 率分别为 98% 和 85%。截至结果发表时共 29 例患者死亡，靶向组 9 例，安慰剂组 20 例，两组均未发现新的安全性事件。OS 数据尚不成熟。认为对ⅠB～ⅢA 期 EGFR 突变的 NSCLC，与安慰剂相比，奥希替尼显著延长了患者术后的 DFS。

2.5 CTONG1103研究

CTONG1103 研究[13]是一项多中心随机开放Ⅱ期临床试验，评估术前+术后靶向治疗（靶向组，厄洛替尼 150 mg/d，术前 42 d，术后 12 个月）对比术前+术后化疗（GC 组，吉西他滨 1 250 mg/m2+顺铂 75 mg/m2，术前、术后各 2 周期）作为ⅢA～N2 期伴 EGFR 突变 NSCLC 的疗效。术后 6 周及每 3 个月评估，主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为 PCR、无进展生存期（PFS）、OS、安全性及耐受性。共筛查 386 例，随机 72 例。两组主要研究终点 ORR 无差异，靶向组与 GC 组分别为 54.1% 和 34.3%，但靶向组次要研究终点 PFS 显著优于 GC 组，分别为 21.5 个月和 11.4 个月。两组均无 PCR，靶向组和 GC 组的 MPR 分别为 9.7% 和 0.0%。靶向治疗对比化疗作为新辅助治疗用于ⅢA～N2 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 显示更好的疗效。CTONG1103 研究[15]更新数据中位随访时间为 62.5 个月，ITT 人群中共 47 例（65.3%）达到 OS。靶向组和 GC 组的中位 OS 分别为 42.2 个月和 36.9 个月。靶向组与 GC 组 3 年 OS 率分别为 58.6% 和 55.9%，5 年 OS 率分别为 40.8% 和 27.6%。在所有既定的亚组分析中，包括年龄、性别、EGFR 突变类型均未观察到两组的 OS 差异。患者后续的治疗尤其是靶向治疗对 OS 获益贡献最大。后续接受靶向治疗患者中位 OS 为 45.8 个月，接受其它治疗患者中位 OS 为 34.6 个月，未接受系统治疗患者中位 OS 为 24.6 个月。单独分析靶向组这 3 类患者的中位 OS 分别为 46.4 个月、42.2 个月和 24.6 个月，差异有统计学意义；GC 组中这 3 类患者的中位 OS 分别为 42.6 个月、30.1 个月和 24.6 个月，差异无统计学意义。靶向组患者，后续接受 EGFR-TKI 治疗者 ORR 为 53.3%，疾病控制率为 93.3%，中位 PFS 为 10.9 个月，中位进展后生存期（PPS）为 21.9 个月。靶向治疗作为可切除ⅢA～N2 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者新辅助+辅助治疗是可行的，且显示出有前景的 OS。在 CTONG1103 研究中，靶向组的 PFS 获益未转化为 OS 获益。2011 年获批针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变阳性的药物，在 ALK 阳性的晚期 NSCLC 获得二线、一线成功后，也在探讨ⅢA 围手术期治疗，但尚无前瞻性研究。Zhang 等[16]对 11 例 ALK 阳性的 N2 期 NSCLC 术前给予克唑替尼（250 mg/d，bid）治疗。另外，在新辅助治疗前后对病例 3 的血浆和组织进行二代测序，对病例 4 的术前组织进行二代测序。初步结果显示：缓解 10 例，稳定 1 例，R0 切除术 10 例，PCR 2 例，4 级肝损伤 1 例，复发 6 例，其中 5 例复发者再次接受克唑替尼一线治疗，获得长期缓解。对血浆和组织的动态监测表明，患者 3 的 ALK 敏感性信号降低，未发现 ALK 依赖性耐药变体。认为新辅助克唑替尼对可切除的局部进展期 NSCLC 可能有效，且耐受性良好。术前克唑替尼治疗可彻底消除循环分子残留病灶，且不影响复发后一线克唑替尼的再使用。当然这一结论需要大样本前瞻性研究加以证实。

综上所述，局部进展期（尤其是ⅢA～N2 期）NSCLC 是一大类异质性很强的疾病，病变虽表现在局部，实质已累及全身。因此，单纯的局部治疗疗效非常有限。在详细解剖学分期的基础上，开展分子分类并据此施以适当的术前全身治疗（诱导治疗），是当今局部进展期 NSCLC 的研究重点。然而，现状是：术前化疗疗效有限；术前靶向治疗数据不多；术前免疫治疗 OS 数据尚不成熟。但我们坚信，随着全身治疗策略的不断涌现，疗效的持续向好，充分讨论手术治疗的时机，以达到最大程度改善远期疗效的目的，将是外科持续研究的重点。

利益冲突：无。

作者贡献：陈克能负责文献收集、论文撰写和修改。

参考文献略。

通信作者

陈克能教授