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LEMS的临床特点与诊断标准
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Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）是一种累及神经肌肉接头的疾病，由于患者血液中产生了抗突触前膜电压依赖性的钙通道（VGCC）抗体导致突触前膜乙酰胆碱释放减少，从而引起特定的临床与电生理表现。50％-60％的LEMS患者合并肿瘤，是神经系统副肿瘤综合征（PNS）的一种，被称为肿瘤性LEMS（T-LEMS），最常合并的肿瘤为肺小细胞肺癌（SCLC），其他肿瘤较少见，包括前列腺癌、白血病、淋巴瘤等。而另一部分LEMS患者经过长期随访未发现肿瘤被认为是非肿瘤性LEMS（NT-LEMS），其发病机制尚不明确。虽二者临床表现相似，但预后截然不同，确诊后的侧重点也不同，半数以上的NT-LEMS患者通过免疫治疗可达到完全缓解，疾病并不影响生存期，所以诊断后更侧重于治疗；而T-LEMS患者诊断后除症状治疗外则需制定详细的肿瘤筛查计划，发现肿瘤后抗肿瘤治疗是T-LEMS的首选治疗手段。仅有5％左右的T-LEMS患者中LEMS与肿瘤同时被诊断，而86％左右的T-LEMS患者LEMS症状在肿瘤出现前出现，故在LEMS确诊时未发现肿瘤也不能简单将其诊断为NT-LEMS，且对肿瘤出现前的T-LEMS应用免疫抑制治疗可能加速潜在肿瘤的生长，故对二者进行鉴别诊断至关重要。由于LEMS相对少见，国内主要为回顾性研究，其内容主要侧重于对LEMS的临床表现、电生理表现及治疗的探讨，尚无针对N-LEMS与NT-LEMS的鉴别诊断研究，而国外对二者的差异已有多项研究，包括发病机制、临床表现、血清学指标等方面，本文对二者就这些方面做一综述。 01 LEMS的临床特点与诊断标准 LEMS临床表现主要为四肢波动性近端力弱，腱反射减低或消失，自主神经功能障碍三联征。肢体力弱往往以双下肢起病，晨起症状较重，活动后可使症状减轻。自主神经功能障碍最常见的症状为口干，其次为便秘、勃起障碍（男性患者）、出汗异常等。与重症肌无力（MG）表现不同，单纯的眼外肌受累并不常见。在电生理上虽然部分LEMS患者针极肌电表现为肌源性损害，但其最具特征的电生理表现为静止时运动波幅普遍下降，短暂强直运动后波幅升高（大于100％），低频刺激波幅递减（≤5Hz，递减大于10％），高频刺激波幅递增（≥10Hz，递增大于100％）。临床三联征加上电生理三联征即使在VGCC抗体阴性的情况下亦可诊断LEMS。 02 LEMS的发病机制 VGCC由α1、α2、β、γ、δ五个亚基组成，其中α1亚基是形成钙离子内流通道孔的关键部位。VGCC共分6亚型，分别为P、Q、N、L、T、R，因为Q型电生理特点与P型相似且易失活，故常以P/Q表示。P/Q型、N型、R型VGCC广泛存在于神经系统中，参与神经递质的传递与释放，其中神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放主要依赖于P/Q型VGCC。约85％-90％的LEMS患者可检测出抗P/Q型VGCC抗体，在T-LEMS与NT-LEMS无明显差异。P/Q型VGCC抗体已被证明是致病的，将此抗体被动转移入大鼠体内，可使其产生类似于LEMS的临床与电生理表现；小鼠P/Q型VGCC突变亦可产生与LEMS相似的临床与电生理表现。最新的研究应用含有LEMS患者的IgG的培养液培养神经元发现，神经元的电压依赖的突触胞吐效率明显下降，而相同的培养方法用于P/Q型VGCC敲除的神经元则无效果，进一步证实了抗体通过P/Q型VGCC致病。在神经肌肉接头，P/Q型VGCC抗体的存在限制VGCC功能，使突触前膜Ca离子内流减少，继而乙酰胆碱量子释放减少，神经肌肉接头的安全系数下降，从而引起一系列的临床与电生理表现。同样在自主神经系统，由于P/Q型VGCC功能受抑导致自主神经节前纤维（交感神经与副交感神经）与节后纤维（副交感神经）乙酰胆碱释放减少而引起相应的自主神经功能不全的症状。 目前抗体产生的原因尚不明确。对于T-LEMS患者，肿瘤细胞（特别是SCLC）表面亦表达P/Q型VGCC抗原，所以T-LEMS抗体的产生与免疫交叉反应有关，此类患者在肿瘤治疗后LEMS患者症状亦明显改善，且合并LEMS的SCLC患者较不合并LEMS的SCLC的患者生存期延长，说明T-LEMS的产生可能与肿瘤患者的免疫监视功能增强相关，而NT-LEMS患者的抗体产生机制尚不明确。 P/Q型VGCC不仅存在于神经肌肉接头，亦存在于小脑浦肯野细胞及颗粒细胞表面，T-LEMS与副肿瘤性小脑变性（PCD）共病也多有报道。尸检证实，T-LEMS合并PCD患者的小脑分子层P/Q型VGCC减少70％-80％，剩余的小脑P/Q型VGCC与内源性的IgG结合比例升高；而单纯T-LEMS患者则未出现小脑P/Q型VGCC的减少。24％-41％的PCD（合并/不合并LEMS）患者血清中可检测出P/Q型VGCC抗体，其中部分患者CSF中P/Q型VGCC抗体升高，且部分有鞘内合成该抗体的证据。既然存在相同的抗体，为什么仅小部分T-LEMS合并PCD呢？为什么NT-LEMS合并小脑症状者少见？有以下推测：T-LEMS与PCD的发病均与SCLC相关，故二者共病的机率升高，而NT-LEMS触发抗体产生的抗原不明；另外，虽检测到的抗体相同，不同组织触发抗体的抗原表位可能不同，从而产生的不同临床效应。有研究将PCD合并LEMS患者与单纯LEMS患者的含有VGCC抗体的血清IgG分别注入小鼠CSF，接受前者IgG的小鼠产生了明显的共济失调，而接受后者的小鼠则不产生共济失调，也证明了PCD合并LEMS患者的P/Q型VGCC抗体可能存在特殊的抗原表位。在临床上T-LEMS合并PCD患者，肿瘤治疗后，T-LEMS症状好转，而PCD症状无缓解，同时PCD患者小脑存在浦肯野细胞丢失，小脑皮质胶质化等特点，故也有推测PCD的发病主要是由T细胞毒性免疫反应介导，而PCD患者出现P/Q型VGCC抗体也可能继发于细胞免疫反应。 03 既往研究中T-LEMS与NT-LEMS的界限 目前对于LEMS的分型缺乏有效的生物学标志物，那么以往研究如何界定T-LEMS与NT-LEMS？在诊断LEMS时根据肿瘤的合并情况显然是不可靠的，所以对NT-LEMS的诊断主要依靠随访。关于随访时限尚无明确定论，且是否发现肿瘤就可将其类型归为T-LEMS？由于T-LEMS是PNS的一种，故其应符合PNS的相关特点。2004年Graus等对PNS（包括T-LEMS）制定了一系列诊断推荐标准，其中建议确定的PNS应符合以下特点：典型的神经系统症状与肿瘤间隔5年以内；通过治疗肿瘤神经系统症状和体征可缓解；存在肿瘤抗神经元抗体。由此可见，确诊LEMS之后5年以上未发现肿瘤诊断NT-LEMS的可能性更大一些。目前对NT-LEMS患者的研究随访平均期限在3-5年，且肿瘤抗神经元抗体阴性。有些研究在对LEMS随访期间发现肿瘤，但非SCLC，且切除肿瘤后LEMS无改善，亦划入NT-LEMS的范畴。 04 T-LEMS与NT-LEMS的鉴别 4.1 临床表现 一项对227例LEMS患者的总结分析表明，在发病年龄方面，NT-LEMS组比T-LEMS组的中位发病年龄轻（分别为49岁和58岁）；性别组成方面，T-LEMS患者男性发病较多（70％），而NT-LEMS患者组男女发病无明显差异；从起病到诊断LEMS的中位时间NT-LEMS患者（13.5月）明显长于T-LEMS患者（5月）；T-LEMS患者组体质量下降比例高于NT-LEMS患者组；NT-LEMS患者更易伴随其他自身免疫性疾病。另外吸烟在T-LEMS患者中比例明显升高。有研究表明，NT-LEMS最常见的合并疾病为甲状腺功能亢进，其次为胰岛素依赖性的糖尿病，其他易合并的自身免疫病包括系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿关节炎、恶性贫血等。一些NT-LEMS患者在发病前可存在不同程度的感染史，接种流感疫苗诱发的LEMS亦有报道。值得一提的是LEMS合并MG（具有血清学证据）已多有报道，且多数不合并肿瘤。与NT-LEMS患者易合并其他免疫系统疾病相对应的是T-LEMS患者合并其他类型PNS，除了最常见的PCD，斜视-眼阵挛-肌阵挛综合征、副肿瘤性感觉神经元病、边缘叶脑炎等亦有报道。 图1：NT-LEMS患者在3个月（A）和12个月（B）时的症状分布情况，以及 SCLC-LEMS患者在3个月（C）和12个月（D）时的症状分布情况；百分比描述了在给定时间范围内出现该部位受累的患者的大致比例；NT=非肿瘤；LEMS=Lambert-Eaton肌无力综合征；SCLC=小细胞肺癌；引自：Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011 Dec;10(12):1098-107. 4.2 LEMS肿瘤相关预测评分 基于以往的临床研究结果，Titulaer等制定了荷兰英国LEMS肿瘤相关预测评分（DELTA-P），并做了敏感性与特异性的研究。存在以下临床情况DELTA-P评分增加1分：球部症状（吞咽困难、饮水呛咳、构音障碍、颈肌无力等）；勃起功能障碍（男性患者）；体质量下降≥5％；吸烟史；发病年龄＞50岁；Karnofsky功能状态评分0-60分。评分0-1时存在SCLC的几率为0-2.6％，基本可排除T-LEMS，而评分在3-6分时存在SCLC的几率分别为83.9％、93.5％、96.6％、100％。该项评分较简易且容易操作，但其研究人群基于荷兰与英国患者，在国内尚需进一步验证。 图2：DELTA-P评分；引自：Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011 Dec;10(12):1098-107. 4.3 抗胶质细胞核抗体（AGNA）/SOX1抗体 Graus等在24例PNS患者血清中发现了能使大鼠小脑浦肯野细胞层的Bergmann胶质细胞核着色的一种抗体，当时并未发现其抗原，故命名为抗胶质细胞核抗体，其研究发现此种抗体在T-LEMS患者中的比例较其他类型的PNS比例高，且在NT-LEMS患者中未发现此种抗体。而在接下来的一项研究中，Graus等发现此种抗体的抗原为SOX1，SOX属于发育转录因子的大家族，可分为A-H型，SOX1属于SOXB型，在神经系统发育过程中表达活跃而在成人除了少数部位仍活跃表达外，其余表达下调，其中在成人小脑的Bergmann胶质细胞有表达。经研究证实，SOX1存在于SCLC细胞表面，故T-LEMS患者血清中可检测出SOX1抗体，阳性率可达64％，并再次证实了NT-LEMS患者中不存在此类抗体。但是在肿瘤出现之前的T-LEMS是否可以检测出此抗体，即此抗体是否对肿瘤有预测的价值，还需要进一步前瞻性的研究证实。 4.4 肿瘤抗神经元抗体 由于肿瘤表达部分抗原与神经系统某些成分存在交叉免疫性，故产生肿瘤抗神经元抗体。不同类型的肿瘤抗神经元抗体与肿瘤类型相关。研究表明，抗Hu抗体在SCLC患者中表达较高，可出现在30％左右的SCLC合并LEMS患者中，同时应用ELISA法同时检测抗SOX1抗体与抗Hu抗体可提高T-LEMS的诊断敏感性，且方法较简便或可适合于临床筛查。 4.5 HLA多态性 HLA多态性目前已证实与多种自身免疫病的遗传易感性相关。2000年Parsons等研究证实，HLA II分子中的DR3和DQ2与NT-LEMS相关。2001年一项对19例白人NT-LEMS患者HLA多态性研究表明，单体型HLA-B8-DR3-DQ2在NT-LEMS患者中明显高于对照组，而上述三种分子在MG白人患者中亦有较强的相关性，在T-LEMS患者中与对照组无异。而在少数HLA-B8阳性的T-LEMS患者中其诊断LEMS后的生存期明显长于HLA-B8阴性的T-LEMS患者，所以认为HLA-B8阴性的吸烟患者是T-LEMS的较强的预测指标且表明预后不良。我国尚缺乏LEMS患者HLA分子多态性研究的数据。 4.6 抗体对P/Q型VGCCα1亚基不同结构域的反应性 α1亚基是VGCC的主要功能区域，其有4个结构域（I-IV）。有研究表明，90％抗体与结构域IV反应的LEMS患者不合并肿瘤，对鉴别T-LEMS与NT-LEMS有意义。但由于其样本量较小，尚需进一步验证，且检测方法复杂，不适用于临床筛查。 综上所述，本文主要综合了国内外对T-LEMS与NT-LEMS在发病机制、临床表现、血清学等方面的研究结果，为临床医生对LEMS分型提供一定的参考，判断出患者存在肿瘤的危险性高低，从而制定相应的肿瘤筛查计划与治疗策略，以使患者最大程度受益。虽然研究取得了一定进步，但对于鉴别肿瘤出现前的T-LEMS与NT-LEMS仍缺乏公认且便于操作的“金标准”，且多数研究基于国外人群，我国NT-LEMS患者所占比例、临床特点、合并疾病以及遗传易感性等方面是否也具有同国外人群相似的特点，以及DELTA-P评分是否适用于我国人群尚需要进一步研究证实。 临床神经病学杂志 2015年10月第28卷第5期 作者：张冬 李伟 焉传祝 曹丽丽（山东大学齐鲁医院神经内科） |
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