Nature：揭示mRNA 疫苗如何刺激天然免疫应答

宋社吾 2021-09-17

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自 SARS-CoV-2 出现后不到一年的时间里，两种 mRNA 疫苗的紧急使用授权代表了疫苗学的一个里程碑。然而，mRNA 疫苗如何刺激免疫系统引发保护性免疫反应尚不清楚。

2021年7月12日，一篇题为Systems vaccinology of the BNT162b2 mRNA vaccine in humans的文章发表在Nature上，该文章使用系统疫苗学方法全面分析了 56 名接种 Pfizer-BioNTech mRNA 疫苗的健康志愿者的先天性和适应性免疫反应。研究结果显示：

1）接种疫苗后，产生了针对亲本SARS-CoV-2的中和抗体（nAbs），nAbs在较小程度上针对B.1.351株，并且在第二次接种后抗原特异性多功能CD4和CD8 T细胞显著增加。

2）与第一针疫苗相比，第二针强化疫苗刺激了显著增强的天然免疫应答，表现为：（i）CD14CD16炎性单核细胞；(ii）血浆IFN-γ浓度；(iii）先天性抗病毒免疫的转录特征。

3）单细胞转录组学分析显示，在二次免疫后，骨髓细胞簇的频率增加了约100倍，富含干扰素应答转录因子（TFs），AP-1 TFs减少。

BNT162b2与抗体、T细胞反应

BNT162b初次接种在除三个个体之外的所有个体中诱导结合抗体 (bAb) 和 nAb 反应，在二次接种后显着增强。到第 90-120 天，nAb 反应降低了约 2 倍，其动力学与 Moderna mRNA-1273 疫苗反应相当。BNT162b2疫苗接种也诱导了nAb对所关注的变体B.1.351的反应，尽管幅度较低10倍。接种疫苗同样刺激了棘突特异性T细胞反应，并且在二次免疫后7天更容易检测到。

图片来源：Nature

BNT162b2与先天免疫反应

研究者使用 CyTOF（飞行时间质谱流式细胞术）评估了 27 个人的全血样本发现，CD14CD16 单核细胞的频率在初次接种后 2 天显着增加，在二次接种后 2 天显着增加。此外，与初次接种后第1天相比，二次接种后第1天多种细胞类型中 pSTAT3 和 pSTAT1 的水平增加。在检测到的67种细胞因子中，两种细胞因子IFN-γ和CXCL-10的浓度在初次接种后第1天和第2天显著升高。这些数据表明，接种BNT162b2在初次免疫后刺激适度的先天免疫应答，而在二次免疫后先天免疫应答显著增加。

图片来源：Nature

对31名参与者的全血进行了大量mRNA测序表明，与第1天相比，第22天的DEGs增加了近4倍。在基因集富集分析 (GSEA) 之后，两种剂量的 BNT162b2 都刺激了抗病毒和干扰素反应模块。除了诱导抗病毒途径外，二次疫苗接种导致树突状细胞 (DC) 激活增加和第 22-23 天 TLR 信号传导、单核细胞和中性粒细胞模块的上调。

图片来源：Nature

BNT162b2与单细胞转录反应

研究者通过分析获得了242479个高质量转录组，这些转录组分为18个细胞簇。值得注意的是，表达 CD14、VNN、CD1C、FCGRIA 和 CD274 的C8簇出现在第 22 天，即二次疫苗接种后 1 天。这些细胞独特地表达干扰素刺激基因 (ISG)，包括 WARS、GBP1、IFI30 和 IFITM3，并且在初次接种疫苗后的第1天占Lin^-HLA-DR群体的约 0.01%，但二次接种后一天增加到约1%。

为了进一步描绘 C8 的细胞组成，研究者解析了原始 C8 集群中的七个不同集群。研究者发现C8 是经典单核细胞（C8_0、C8_1 和 C8_3）、cDC2（C8_2）和中间单核细胞（C8_4）的异质混合物，通过分析两个子簇C8_1 和 C8_2发现，C8_1 和 C8_2更接近CD14单核细胞和cDC2。并且，与它们的亲本簇相比，除了表达显着更高的 ISG 外，它们还降低了 AP-1 转录因子 FOS 和 JUN 的表达。

图片来源：Nature

小结：

Pfizer BioNTech疫苗BNT162b2在预防严重COVID-191方面显示出95%的有效性。尽管人类对BNT162b2的适应性免疫已有特征，但对该疫苗或任何mRNA疫苗的先天免疫知之甚少。本文使用系统工具分析了56名志愿者接受了两剂BNT162b2的免疫反应，发现接种疫苗后，产生了针对亲本SARS-CoV-2的中和抗体（nAbs）。与第一针疫苗相比，第二针强化疫苗刺激了显著增强的天然免疫应答，CD14CD16炎性单核细胞、血浆IFN-γ浓度和先天性抗病毒免疫的转录特征在第二针强化疫苗注射后均显著升高。总的来说，本研究的数据提供了对 mRNA 疫苗接种诱导的免疫反应的见解，并证明mRNA疫苗有能力启动先天免疫系统以在加强免疫后产生更有效的反应。

全文链接：https://www./articles/s41586-021-03791-x