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心力衰竭是几乎所有心脏疾病的终末阶段，虽然近些年心衰治疗取得了一定的进步，但患者高死亡率和高再住院率使得广大医生苦恼不已，同时也给广大临床医生提出了严峻的考验。 基于“神经激素假说”的心衰药物治疗，目前对于心衰的病理生理学、心脏组织重塑、炎症和10纤维化、内皮功能障碍、代谢紊乱、肌节恶化和心肌细胞死亡之间复杂的相互作用的不断研究，抗心力衰竭新药已有了长足的发展，给心力衰竭的治疗带来了很大的活力，也带来了很多思考。 患者急性心衰发作时，在传统药物效果不佳时，可以应用左西孟旦、新活素、托伐普坦。与传统的心衰“金三角”相比，4种药物联合治疗（沙库巴曲缬沙坦、SGLT2i、β受体阻剂、醛固酮受体拮抗剂）有望成为主流，从而进一步提高慢性心衰患者的生存率。本文将分别介绍用于治疗急性心力衰竭和慢性心力衰竭的药物治疗新策略。 急性心力衰竭 托伐普坦[1] 托伐普坦是一种非肽类选择性血管加压素V2受体拮抗剂，与位于肾脏集合管血管面的AVPV2R结合，使水通道蛋白2从集合管顶端膜脱落，阻断肾脏对水的重吸收，增加尿液中游离水排泄，减少水潴留，降低容量负荷（类似尿崩症的效果）；增加游离水的排出，逐渐减少血管内容量和压力，提高血浆胶体渗透压并降低毛细血管内静水压，促使组织间液持续向血管内转移，减轻组织器官水肿。不同于呋塞米等袢利尿剂，托伐普坦对血压无明显影响，对血浆肾素血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统无明显激活，对肾功能影响小。 左西孟旦[2] 与传统的正性肌力药物（如洋地黄类药物）通过增加心肌细胞内的钙离子浓度而增强心肌收缩力不同，左西孟坦不增加细胞内钙浓度和心肌耗氧量，增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，从而使心肌收缩力增加。当心肌细胞内Ca2+浓度高时左西孟旦与肌钙蛋白的亲和力高，而当心肌细胞内Ca2+浓度低时与肌钙蛋白的亲和力低，因此左西孟旦可增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能，反而可改善心脏舒张功能。急性心力衰竭患者使用左西孟旦，可降低全身血管阻力、肺血管阻力和肺动脉楔压，明显增加心排出量和每搏量，从而显著改善心衰患者的左室射血分数（LVEF）；同时还具有增加冠状动脉血流量、抗心肌缺血、预防心肌重构的作用。 《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]推荐左西孟旦用于急性心衰的治疗。推荐用法:首剂12ug/kg静脉注射（＞10分钟），继以0.1ug/(kg.min)静脉滴注；对于收缩压＜100mmHg的患者，不需负荷剂量，可直接用维持剂量，防止发生低血压。应用时需监测血压和心电图，避免血压过低和心律失常的发生。 重组人脑钠肽（新活素） 脑利钠肽（BNP）为人体分泌的一种内源性多肽，发生心力衰竭后，心室受到机械牵拉刺激大量分泌的一种代偿机制。人脑利钠肽可迅速降低全身动脉压、肺毛细管楔压，从而降低心脏的前后负荷，并迅速减轻心力衰竭患者的呼吸困难程度和全身症状。脑利钠肽是RAAS天然阻滞剂，减少肾素和醛固酮的分泌，亦抗血管加压素及交感神经水钠潴留、升高血压作用拮；因脑利钠肽无正性肌力和正性频率作用，故不增加心肌耗氧，也无致心律失常作用。 人工合成的基因重组人B型利钠肽（rhBNP），与心室肌分泌的天然利钠肽具有相同的32个氨基酸序列。使用方法:1.5-2.0ug/kg静脉缓慢推注，继而以0.1ug/(kg.min)静脉滴注，也可以不用负荷量而直接持续静脉滴入，疗程一般3天。治疗过程中需要注意患者的血压状况，注意患者的电解质情况。 Istaroxime 该药物是一种新型正性肌力药物,具有抑制Na+/K+-ATP酶和激动肌浆网钙泵双重作用机制。istaroxime通过抑制酶的活性,刺激Ca2+经 Na+/Ca2+交换进入心肌细胞，发挥收缩作用；同时还可提高肌浆网Ca2+ATP酶的活性，加速舒张细胞内游离Ca2+的清除而发挥舒张作用。HORIZON-HF[4]研究入选120例急性心衰患者，接受标准抗心衰治疗。在病情基本稳定的情况下随机给予6小时的安慰剂和 Istaroxime，结果显示Istaroxime最大剂量组不仅能降低PCWP，还能降低左心室舒张末期容积，且不降低血压;同时增强心肌，增强泵血功能，而无心率增快。 慢性心力衰竭 沙库巴曲缬沙坦 脑啡肽酶属于一种中性肽链内切酶（NEP），可催化降解包括ANP、BNP、CNP、缓激肽、血管紧张素I和血管紧张素Ⅱ、内皮素-1在内的多种肽类。NEP抑制剂可通过阻断NEP清除利钠肽，增加内源性利钠肽，发挥其利尿、降压、降低RAAS活性、降低交感神经系统兴奋性的作用。脑啡肽血管紧张素受体拮抗剂沙库巴曲沙坦，具有ARB和NEP抑制的双重作用，可以同时抑制血管紧张素的不利作用，发挥利钠肽的有利作用。PARADIGM-HF研究[5]聚焦于LVEF＜40％ HFrEF的患者，发现对比ACEI，沙库巴曲缬沙坦是目前唯一能带来显著生存获益的阳性药物，从而奠定了沙库巴曲缬沙坦在心衰治疗中的基石地位。 钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 钠葡萄糖协同装运蛋白2（SGLT2）负责从尿液中重新吸收葡萄糖，SCLT2i主要通过抑制肾小管的SGLT2，降低肾脏葡萄糖阈值，促进尿糖排泄，从而降低血糖。近年来，大型临研究发现，SCLT2i可降低主要不良心血管事件、肾脏事件和心衰住院的风险。其机制可能是SCLT2i通过利钠及渗透性利尿，减轻体质量，降低血压、血尿酸水平，调节脂代谢，改善能量代谢、血管内皮及抗炎抗纤维化等。DAPA-HF研究[6]结果显示，无论是否有糖尿病，在心衰标准治疗基础上，与安慰剂比较，达格列净显著降低射血分数下降的心衰（HFrEF）患者心血管死亡和心衰化风险，显著降低心衰患者全因死亡风险。 麝香保心丸[7] 中医将缺血性心肌病心力衰竭归属于“水肿”“心悸”“喘咳”的范畴，中医学认为，心气不足，可致血液凝滞，而致瘀血，心肾阳虚，则水气阻滞，而致心悸、喘咳；同时，过劳体虚，情志不调，饮食不节皆会加重“心悸”的病情。气虚血瘀是其常见病型，中医多通过补气活血、通心舒络的方法改善“心悸”。麝香保心丸含有麝香、人参、牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片，人工麝香具有升高血压、加速心搏的作用；牛黄通过扩张外周血管，收缩冠状动脉，并抑制血小板凝聚，起到强心、改善心功能的作用；肉桂通过拮抗血小板凝聚，改善心血管系统；苏合香通过抗血小板凝聚，扩张冠脉，提高冠脉流量，起到抗血栓、调节心功能的作用。诸方合用，可益气强心、固本健体。 参考文献 [1] 阴大伟, 崔华. 托伐普坦在充血性心力衰竭容量管理中的应用[J]. 临床药物治疗杂志 2019年17卷10期, 19-23,51页, ISTIC, 2019. [2] 杜贺(综述), 史承勇(综述), 陈少萍(审校). 左西孟旦的研究新进展[J]. 中国循环杂志, 2014,:555-557. [3] 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组, 中国医师协会心力衰竭专业委员会中华心血管病杂志编辑委员会. 中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J]. 中华心血管病杂志, 2018, 46(10):760-789. [4] Carubelli V , Zhang Y , Metra M , et al. Treatment with 24hour istaroxime infusion in patients hospitalised for acute heart failure: a randomised, placebo‐controlled trial[J]. European Journal of Heart Failure. [5] Docherty K F , Va Duganathan M , Solomon S D , et al. Sacubitril/Valsartan: Neprilysin Inhibition 5 Years After PARADIGM-HF[J]. 2020. [6] Bush A . Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction[J]. Evidence-Based Practice, 2021, publish ahead of print. [7] 邓秀君, 朱春娥. 麝香保心丸联合芪苈强心胶囊治疗缺血性心肌病心力衰竭的效果观察[J]. 中国基层医药, 2020, 27(09):1116-1119.
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