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神农尝百草，百疾有药医。 我国是药用植物资源最丰富的国家之一，尽管如此，对于一些珍稀的药用植物，供应仍然不足，例如抗癌主力药物紫杉醇的来源植物红豆杉。 合成生物学技术的发展为这些植物来源的药物活性分子提供了新的合成线路。近日，中国农业科学院深圳农业基因组研究所（以下简称 “基因组所”）与湖南农业大学等机构合作，在 Nature Plants 上刊文，首次披露了南方红豆杉的全基因组，为紫杉醇的全生物合成法提供了 “蓝图”。 这篇文章也是这一期 Nature Plants 的封面文章。 借此机会，生辉 SynBio 邀请到了该文章通讯作者之一，基因组所的闫建斌教授，与我们分享他对于植物合成生物学的研究和观点。 图丨闫建斌（来源：受访者提供） 闫建斌 2010 年博士毕业于清华大学，2010-2018 期间先后在清华大学和美国麻省理工学院从事植物分子生物学与合成生物学研究，2018 年来到基因组所，进行农业合成生物学等研究。 基因组所由中国农科院和深圳市在 2014 年创办，全世界唯一专门从事农业基因组学研究的国家级研究所。基因组所入选科技部、中组部等七部委遴选的科技体制改革试点单位，计划将科研、企业和产业融合为一个完成的生态，旨在推进最新的农业基础研究的快速应用。目前基因所下设组学技术、合成生物学、植物基因组、动物基因组、生态基因组 5 个研究中心。 供应不足的困境 紫杉醇在抗癌药中的地位毋庸置疑，而长期以来，供应短缺限制了紫杉醇的临床应用。紫杉醇最早于 1967 年从太平洋红豆杉的树干中分离得到，而且仅存在于红豆杉中，含量极低。 自 1979 年紫杉醇被发现具有抗肿瘤作用后，红豆杉在八九十年代被无节制的开采，终于在 1994 年，其被列为国家一级保护植物，成为了世界上珍稀濒危的天然抗癌植物。 科学家也在通过其它合成方法来弥补植物来源紫杉醇的不足，但仍不能满足临床需求。紫杉醇的化学全合成法大约需要 35-41 步，过程十分复杂，收率低于 0.4%。而目前临床常用的方法是半化学合成法，从其他植物中提取紫杉醇前体化合物 Baccatin Ⅲ 或 10-deacetylbaccatin Ⅲ ，再进一步合成紫杉醇，不过产量仍然有限。 合成生物学技术的发展让利用工程微生物生产紫杉醇成为可能，但是此前的研究仍未能阐明红豆杉细胞合成紫杉醇的全过程，所以目前利用合成生物学手段主要能做到合成紫杉醇的前体物质 —— 紫杉二烯。 为全生物合成法提供蓝图 “从紫杉醇的发现到现在已经近半个世纪，学界仍然没有将紫杉二烯到紫杉醇的生物过程完全解析。原因在于缺少一个蓝图，” 闫建斌解释道，“蓝图就是基因组，而难点是红豆杉基因组大小有 10Gb 左右，团队花了几年时间成功完成了基因组的测序。” （来源：研究论文） 合成生物学技术的前提是建立在对物种充分了解的基础上，而获得完整的基因组序列往往是研究开始的第一步。这篇研究还进一步发现了与紫杉醇合成密切相关的基因，包括基因所在的染色体位置以及可能的合成过程。 “文章的指导意义在于解码了红豆杉基因组，明确了紫杉醇的代谢通路，后续研究能够更快地在微生物底盘或者植物底盘中生产出紫杉醇。此外还能够调整基因线路，进行智能育种，增加人工种植红豆杉中紫杉醇的含量。” 闫建斌表示已经向许多学者分享了基因组信息，同时也希望能有更多人参与，加快紫杉醇的研究和产业转化进展，“紫杉醇的化学合成法和半化学合成法的专利大多数掌握在欧美国家手中，是一项'卡脖子’的技术，基于合成生物学手段的全生物合成法给了我们一个'弯道超车’的机会，所以希望这篇研究成为一个'灯塔’项目，集合各方力量完成紫杉醇的国产化。” 目前紫杉醇的全生物合成法研究才刚刚开始，但能肯定的是生物法紫杉醇的成本和价格都会大大降低。 植物的潜力 图丨野生红豆杉 在合成生物学领域，最常用的底盘细胞是细菌、酵母和微藻，植物底盘研究较少。闫建斌解释道，“相比微生物，植物底盘更复杂，需要有一系列专门的分析手段、平台和方法体系。现在 植物合成生物学元件仍然较少，鉴定更多的元件是研究重点之一。” 当然植物底盘在某些情况下也有优势，闫建斌告诉生辉 SynBio，“在微生物底盘中，一些植物来源的合成酶的表达较困难，而使用烟草叶片就可以解决活性酶表达的部分问题。但是，烟草中存在一些干扰性的代谢物，需要通过使用其它植物底盘避免”。 “当生产一些对植物生长有抑制作用的化合物时，可以通过将其特异性表达在果实中，成熟后就可以从果实中提取目标产物。” 合成生物学技术的优势在于可以根据需求，人为的设计植物，实现某些功能。例如在环保领域，植物可吸收环境中的污染物、温室气体；在农业领域，可以增加植物的抗逆性和抗病虫害能力，减少杀虫剂的使用；在食品领域，可以增加植物果实的营养成分的含量和比例。 合成生物学中的一个经典案例就是青蒿素，青蒿素最开始也是从黄花蒿植物中提取。2013 年加州大学伯克利分校 Jay Keasling 将基因线路移植到工程微生物中，实现了青蒿素的半合成。Jay Keasling 还是 Amyris 的创始人之一，早在 2005 年，Amyris 就研发出了能够产生青蒿素前体 —— 青蒿酸的酵母菌株。2008 年，公司把这项技术授权给了法国制药巨头 Sanofi。 与青蒿素类似，由斯坦福大学 Christina Smolke 教授创立的合成生物学公司 Antheia，也在利用生物工程和发酵工程技术，将植物体内的药物活性成分合成过程重建在酿酒酵母细胞中，以此提高植物来源药物制造的规模和效率，试图解决药物短缺的难题。 当前，国际上合成生物学市场正在高速发展，已成为一片蓝海。我国科研人员和产业相关人士应提早抓住发展趋势，快速成果转化速度，推动我国的合成生物学技术与产业的发展。 参考资料：
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