2020ACRO诊治指南药物治疗更新要点赣南医学院第一附属医院内分泌科吕维名教授MCC号SAN21061869有效期2022-0
6-18，资料过期，视同作废披露声明该讲课内容属讲者个人观点，不代表诺华中国的任何立场肢端肥大症的生化诊断标准2013版空腹或随
机血清GH水平＜2.5μg/L时可判断为GH正常；GH≥2.5μg/L时须行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）确诊。OGTT：
OGTT试验中GH谷值＜1μg/L，为被正常抑制。糖尿病患者可用75g馒头餐替代OGTT。2020版空腹或随机血清GH水平
＜1μg/L时可判断为GH正常；GH≥1μg/L时须行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）确诊。OGTT：OGTT试验中GH谷值
＜1μg/L，为被正常抑制。IGF-1水平以年龄和性别匹配的正常范围作为参考指标IGF-1水平受到营养状态、肝脏功能、妊娠
状态等影响德国长期随访结果显示：61.2%的患者生化未缓解一项对德国42个中心登记研究，随访1344例患者的长期治疗结局，其中9
25例患者接受手术，术后随访中位时间9.07年（0-51.5年）的结果显示：术后未接受任何辅助治疗且维持正常IGF-1水平的患者比
例仅为38.8%各中心参与调研的手术病例数将医院分成三组，≤10、11-29以及≥30，不同组之间患者IGF-1缓解率有明显统计学
差异进行中位9.07年随访61.2%登记医院外科手术量越大，缓解率越高单中心手术病例数符合该标准的医院数量患者总数IGF-1水平缓
解的患者比例≤1053家170例28.9%11-2917家315例35.7%≥306家454例49.8%生化不缓解Sch?flC
,etal.Long-termoutcomeinpatientswithacromegaly:analysis
of1344patientsfromtheGermanAcromegalyRegister.EurJEndoc
rinol.2012;168(1):39-47.生化缓解与并发症长期GH和IGF-1水平异常升高，肢端肥大症患者并发症的种类和
程度显著增加发生率（%）在女性患者的发生率NachtigallLB.Acromegalydiagnosedinay
oungwomanpresentingwithheadacheandarthritis.NatClinPract
EndocrinolMetab.2006;2(10):582-587.国际指南/共识，生化缓解的标准趋于严格1994年199
8年2000年2010年2018年2014年肢端肥大症共识小组药物治疗的获益与风险共识声明1肢端肥大症治疗指南2肢端肥大症共识工作
组治愈共识标准3肢端肥大症共识工作组治愈共识标准4肢端肥大症：美国内分泌学会临床实践指南5肢端肥大症共识工作组共识声明6IGF-1
正常化正常化年龄、性别匹配的正常水平年龄、性别匹配的正常水平年龄、性别匹配的正常水平年龄、性别匹配的正常水平随机GH(μg/L)<
2.5<2<1μg/L<1μg/LOGTT试验GH(μg/L)<2<2谷值<1.0μg/L谷值<0.4μg/L谷值<
0.4μg/LGH:生长激素；OGTTGH:口服葡萄糖负荷后血清生长激素；IGF-1：胰岛素样生长因子-11.AmJ
Med.1994;97:468-473.2.JClinEndocrinolMetab1998;83:2646-2
6523.JClinEndocrinolMetab2000;85:526-529.4.JClinEndocrin
olMetab.2010;95(7):3141-3148.5.JClinEndocrinolMetab.2014;
99(11):3933-3951.6.NatRevEndocrinol.2018;14(9):552-561.生化指标控
制越严格，生存获益越明显中位13年的随访结果显示血清GH水平升高，患者生存率显著减低：如GH>5μg/L，患者中位生存期减少至少1
5年中位13年的随访结果显示生化控制越严格，生存获益越明显：如GH<1μg/L，长期生存率达82%，与正常人生存率无显著差异GH＜
1μg/L新西兰普通人群生存率GH1-2μg/LGH2-5μg/LGH>5μg/L时间（年）新西兰奥克兰医院1964-2000
年诊治的208例肢端肥大症患者进行中位13年的随访HoldawayIM,etal.Factorsinfluencing
mortalityinacromegaly.JClinEndocrinolMetab.2004;89(2):667-
674.药物治疗治疗肢大的药物包括：长效生长抑素受体配体(somatostatinreceptorligands，SRLs)主
要用于手术后未缓解患者的治疗多巴胺受体激动剂(dopaminereceptoragonists，DAs)对于肿瘤侵犯海绵窦、预
期手术无法完全切除达生化缓解且无肿瘤压迫症状的患者不耐受手术的患者（如因气道问题麻醉风险高、严重肢大并发症如心功能衰竭、重度高血压
和未控制的糖尿病等患者）拒绝手术的患者GH受体拮抗剂(GHreceptorantagonist，GHRA)长效生长抑素受体配
体(SRLs)天然生长抑素(SS)是下丘脑分泌的作用于垂体生长抑素受体(SSTR)抑制GH分泌的多肽，血浆半衰期短于3min人工
合成的SRLs主要作用于SSTR2和SSTR5，作用时间显著延长，可有效抑制GH分泌同时控制垂体GH腺瘤增大甚至缩小肿瘤，为治疗
肢大患者的首选药物目前国内可选的长效SRLs国外已上市的SRLs醋酸奥曲肽微球(每支20mg/30mg，每4周注射一次)醋酸兰
瑞肽缓释注射液(每支60/90/120mg，每4周注射一次)醋酸兰瑞肽(每支40mg，每2周注射一次)长效帕瑞肽(每支
40/60mg，每4周注射一次)奥曲肽口服胶囊剂型(oraloctreotidecapsules，OOC)，2020年
6月美国FDA批准上市，用于长效SRLs注射剂型的序贯治疗长效生长抑素受体配体(SRLs)SRLs治疗可显著改善肢大常见症状，如
头痛、多汗和关节痛等，40%-70%肢大患者治疗后GH和IGF-1水平达标，70%-80%患者肿瘤体积缩小超过20%同时肢大患者高
血糖、高血压、心功能不全等并发症显著改善SRLs疗效在治疗后3-6月显著，缩短药物治疗时间或增加药物剂量，GH和IGF-1水平可能
会有进一步下降SRLs的疗效：女性、老年患者、较低的GH和IGF-1水平，致密颗粒型、核磁共振T2加权像肿瘤低信号提示对SRLs治
疗更敏感Carmichael?JD,etal.JClinEndocrinolMetab?2014May;995(5)
?生长抑素受体配体(SRLs)放射治疗后的过渡治疗术后残余肿瘤治疗手术前短期治疗一线治疗约10％的微腺瘤和55％大腺瘤患者手术后不
能达到生化缓解术后3月评估生化未缓解患者，可选择SRLs治疗，随访随机GH、IGF-1评估疗效并调整剂量治疗达标者可长期维持治疗经
剂量调整仍不能达标者可考虑联合放射治疗或其他药物治疗因肢大并发症严重不能耐受手术或麻醉高风险的患者，预期手术无法完全切除达生化缓解
但无肿瘤压迫症状的侵袭性大腺瘤患者以及拒绝接受手术治疗的患者，经过多学科讨论后可首选药物治疗SRLs治疗后生化缓解者可长期维持治疗
未缓解但具备手术条件患者仍应积极手术治疗目前不推荐手术前所有患者常规采用SRLs治疗对于有严重肢大并发症患者，术前3-6月SRL
s短期治疗能显著降低血清GH、IGF-1水平，可降低麻醉和手术风险，为手术创造条件一定程度上缩小肿瘤体积，有可能提高大腺瘤手术生化
缓解率放射治疗起效缓慢，在其充分发挥作用之前，建议选用SRLs进行过渡治疗GH和IGF-1生化达标后可逐渐延长注射间隔或降低剂量至
逐步停用SRLs治疗肢大患者的时机一线治疗因肢大并发症严重不能耐受手术或麻醉高风险的患者，预期手术无法完全切除达生化缓解但无肿瘤压
迫症状的侵袭性大腺瘤患者以及拒绝接受手术治疗的患者经过多学科讨论后可首选药物治疗SRLs治疗后达到生化缓解且肿瘤显著缩小的患者应选
择手术治疗或长期维持治疗SRLs治疗不能缓解但具备手术条件者仍应积极手术治疗仍不能耐受手术者可考虑放射治疗和/或药物联合治疗SRL
s治疗肢大患者的时机手术前短期治疗目前不推荐手术前所有患者常规采用SRLs治疗有严重肢大并发症者，术前3-6月SRLs短期治疗能显
著降低血清GH和IGF-1水平，可显著降低麻醉和手术风险，为手术创造条件SRLs治疗能改善患者心血管功能，包括降低心率、血压，减少
左心室室壁厚度，增加射血分数等1-4重度咽部软组织肿胀、睡眠呼吸暂停及高输出量性心力衰竭的肢大患者应用SRLs术前治疗可降低手术风
险5部分患者的肿瘤体积缩小，可能提高术后生化缓解率临床研究结果显示术前SRLs治疗可显著提高GH腺瘤手术初始疗效，生化缓解率较直接
手术患者显著提高，然而两组间长期疗效并无显著差异6目前仍需要进一步开展高质量的多中心、大样本、前瞻性研究来证实术前使用SRLs的远
期获益Shen?M,?etal.EndocrJ?2010;5712(12)Khan?ZH,?etal.EurJAna
esthesiol?2009Apr;264(4)Lombardi?G,?etal.JEndocrinolInvest?2
002Dec;2511(11)Maison?P,?etal.JClinEndocrinolMetab?2007May
;925(5)Katznelson?L,etal.JClinEndocrinolMetab?2014Nov;9911
(11)Zhang?L,?etal.BrainDev?2015Feb;372(2)SRLs治疗肢大患者的时机术后残余肿瘤的
治疗术后不能达到生化缓解的患者、部分仍有残余肿瘤预计难以切除的患者，可考虑SRLs治疗放射治疗后的治疗放疗起效较慢，在放疗效果充分
显示前，可选用SRLs进行过渡期治疗GH和IGF-1生化达标后可逐渐延长注射间隔或降低剂量直至逐步停用SRLs治疗疗效监测和剂量调
整SRLs治疗期间应监测患者血清IGF-1和空腹GH水平判断药物疗效常规治疗3-6月不能达标者，可增加药物剂量或缩短注射间隔仍不能
生化达标者，可考虑联合DAs或GHRA治疗，亦可考虑选择放射治疗SRLs治疗的不良反应及其处理长期用药的部分患者出现胆囊胆汁淤积
或泥沙样胆结石，有相关临床表现时需完善超声检查等，必要时停药或外科处理主要为注射部位反应和胃肠道症状，多为轻度，随治疗时间延长而逐
渐减轻少见的不良反应还包括脱发、心动过缓和便秘，罕见患者有过敏反应部分患者注射局部出现疼痛不适、红斑、肿胀和瘙痒多数患者有胃肠道症
状，如腹泻、腹痛、腹胀、恶心和呕吐，罕见患者出现严重水样泻，甚至出现电解质紊乱帕瑞肽可使约70%患者血糖升高1，该作用在其他SRL
s药物中较少见Schmid?HA,etal.Endocrine?2016Jul;531(1)?多巴胺受体激动剂(DAs)D
As单药治疗可使10%-35%的血清IGF-1水平轻度升高肢大患者达到生化缓解常用的多巴胺受体激动剂包括麦角衍生物溴隐亭和卡麦角林
术后未达到生化缓解而血IGF-1水平仅轻度升高的肢端肥大症症患者，可试用DAs单药治疗血IGF-1水平轻度升高患者、药物剂量较大以
及疗程较长患者，效果较好DA的常见不良反应：恶心、眩晕、鼻塞、体位性低血压、鼻塞、情绪低落、便秘等卡麦角林对D2R的选择性更高，是
DAs治疗肢端肥大症症的首选药物，在我国未上市GH受体拮抗剂(GHRA)培维索孟(pegvisomant，PEG)通过竞争性的与G
H受体结合而阻断GH刺激IGF-1生成作用，从而缓解肢大相关的临床症状，并非直接作用于垂体腺瘤。目前该类药物尚未在国内上市PEG可
使超过半数肢大患者血清IGF-1水平恢复正常，可作为术前并发症控制、术后肿瘤残留、放射治疗或SRLs治疗效果欠佳的备选治疗。治
疗过程中需关注药物安全性，密切监测肝功能、肿瘤体积及视野药物联合治疗对于采用SRLs治疗后有效但未能达到生化缓解的肢端肥大症症患
者，联合使用作用机制不同的药物可提高患者的生化达标率SRLs联合DASRLs联合GH受体拮抗剂仅适用于IGF-1水平轻度升高患
者给药较方便且价格相对较便宜可增加患者的生化缓解率联合培维索孟可使多数肢端肥大症症患者血IGF-1水平恢复正常可能伴随肝酶升高,两
种药均需注射给药，且价格较高难治性GH腺瘤治疗SRLs(奥曲肽、兰瑞肽或帕瑞肽)、卡麦角林、培维索孟可用于治疗难治性垂体GH腺瘤替
莫唑胺是难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的一线治疗药物在足量足疗程、甚至多药联合仍不能控制肿瘤生长及激素过量分泌时，应尽早开展替莫唑胺治疗
手术仍是难治性垂体GH腺瘤首选治疗手术联合药物治疗后肿瘤持续生长，应考虑进行放射治疗0302010504难治性垂体GH腺瘤治疗S
RLs、DAs、GHRA可用于治疗难治性垂体GH腺瘤当在足量足疗程、甚至多药联合仍不能控制肿瘤生长及激素过量分泌时，应考虑启
动替莫唑胺治疗，替莫唑胺是难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的一线治疗药物1,2目前国内药品说明书的适应证中未列入，临床使用前应经医院伦理委
员会审核通过，并向患者充分交代病情及药物可能的不良反应，在患者签署知情同意书后方启动治疗1-3替莫唑胺使用3个周期后可进行疗效评价
，判定标准为：肿瘤稳定(SD)：介于部分有效与肿瘤进展之间，药物敏感的患者，建议持续治疗至少6个月肿瘤进展(PD)：肿瘤继续生长，
GH水平继续升高，临床症状继续进展完全有效(CR)：肿瘤消失，GH下降至正常，临床症状显著缓解部分有效(PR)：肿瘤缩小＞20
%，GH下降＞20%，临床症状部分缓解Raverot?G,etal.JClinEndocrinolMetab?2010
Oct;9510(10)Bengtsson?D,?etal.JClinEndocrinolMetab?2015Apr;1004(4)中国垂体腺瘤协作组.中华医学杂志,2019,1454-1459.难治性垂体GH腺瘤治疗替莫唑胺的严重不良反应包括：重度骨髓抑制肝功能损伤感染替莫唑胺最常见的不良反应是：乏力、恶心呕吐骨髓抑制，治疗过程中密切监测相关指标，警惕不良反应的发生，及时对症治疗甚至停用难治性垂体GH腺瘤治疗过程中每3个月测量GH和IGF-1水平，以及其他垂体功能，并进行影像评估，必要时给予激素替代治疗1,2Raverot?G,etal.JClinEndocrinolMetab?2010Oct;9510(10)Kaltsas?GA,?etal.JClinEndocrinolMetab?1998Dec;8312(12)谢谢大家！ |
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