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电子科技大学医学院附属肿瘤医院 一 、当前放疗的现状与挑战 近 30 年来，得益于物理、计算机、医学影像及互联网技术的迅猛发展，放射外科技术进步突飞猛进，成为肿瘤治疗的核心手段[1]。从全球来看，肿瘤放射治疗呈现五个明显的趋势：①放疗物理技术精度提高到亚毫米级，形成从软件到硬件的平台；②放射生物学通过组学技术的发展，发现更多的基因组学特征来指导放疗计划的个性化照射；③随着新的放射源不断步入临床，χ 线、γ 线等光子线束，质子、重离子等粒子线束形成多种组合用于患者治疗；④由于功能成像技术的进步，治疗靶区越来越依靠多模态影像来确定，放疗计划从均匀的治疗剂量变成根据生物亚靶区的“剂量雕刻”；⑤“放射基因组学”形成了从理论和模型研究到临床研究，特别是临床 II/III 期的研究。肺癌的精准放射外科治疗具有代表性，近几年不断有新的临床结果和证据公布于世，尤其是 2015 年《The Lancet》杂志刊载的美国 MD Anderson 癌症中心研究结果，再次证明了精准放射治疗在肿瘤治疗中的重要地位。 然而，由于软件系统和临床应用研究不足，没有相关的平台能够对数据进行跟踪，无法形成完整的临床路径，不能对新技术形成可执行的临床方案。虽然基因组、蛋白质等组学技术逐步进入临床，但在肿瘤放疗敏感性分类方面尚未形成可靠的标准和知识框架，尤其是没有适合我国人群的分类标准，还不能有效地指导临床，做出精准化决策，获得最大效/价比。 二、数据科学及数字技术带来的新机遇 大数据(Big Data)是指“无法用现有的软件工具提取、存储、搜索、共享、分析和处理的海量的、复杂的数据集合。”通常用4个V 来概括大数据的特征：数据体量巨大(Volume)、数据类型繁多(Variety)、价值密度低(Value)、处理速度快(Velocity)。数据可以跨越学科，成为共同的语言。宇宙由数据流组成，任何现象或实体的价值就在于对数据处理的贡献。未来会是一个全新的甚至效率更高的数据处理系统，成为万物互联网。一切都是数据处理，全人类是一个数据系统，每个个人是芯片。5G 技术最大的优势是“零延迟”，在医学中，哪怕0.1 秒的延迟，也会带给病人生命危险。5G 克服了4G 技术的延迟，这也是5G 的神奇所在。其实互联网发展历经了三个阶段：首先，信息互联解决了“信息不对称” 的问题，信息不再被区隔。第二，万物互联解决了“物体不衔接”的问题，物体由静止不动变成能和人类互动，这依托于5G 技术的实现。第三，价值互联解决了“价值不对等”的问题，分配方式不再依靠职位、资历等，这有赖于区块链技术的发展和落地。 基于5G 和大数据的精准放疗将走向智慧决策、精准施治和精确评价，带来新的机遇：5G 平台将真正突破时空限制，实现远程同步治疗；零延迟将推动放疗做到“查到一体”；实现增强智能，引领放疗从智能向智慧的转化。 图1 基于大数据和5G技术的智慧放疗 三 、智慧放疗的策略和解决方案 放疗物理精准已达亚毫米级，超出临床实际需求。生物精准尚不能满足临床需求，亟待提高，是当前制约精准放疗发展的核心问题。随着工业化进入 4.0 时代，肿瘤放疗也从 2.0（物理精准）进入 3.0 时代（生物精准），其含义是：正确的时间，正确的肿瘤患者，正确的射线束以及正确的放射剂量和投照方式，以最小的代价获得最佳的治疗效果。打破上述限制尚需解决以下问题： （1）肿瘤异质性导致治疗效果的多样性。对于肿瘤放射敏感性的精准分类可提高放疗的个性化和针对性。 （2）单模态影像无法全面提供肿瘤病灶和相关器官的解剖特征和生物特征，特别是早期肿瘤在传统的影像诊断中难以发现并且精确定位。 （3）不同剂量分割模式引起的生物学效应均不相同，对于患者个体，如何实施个性化的剂量分割，形成高效/价比的放疗方案。（4）在治疗中，不仅肿瘤解剖位置、体积持续变化，放射敏感性也会改变。如何对放射敏感性准确追踪，适时调整治疗方案，是实施精确放疗的保证[2]。 结合国际上相关进展和作者团队的前期研究经验，提出如下策略：（1）制定基于功能影像特征和组学特征谱的肿瘤放射敏感性的分类体系。（2）研究基于多模态影像组学的肿瘤靶区精准自动识别方法。（3）针对不同功能影像表征和组学特征的肿瘤对不同剂量分割的放射敏感性，研究各类剂量分割的最佳选择，形成标准流程和临床方案。（4）利用多模态功能成像技术，持续监控肿瘤变化，通过自适应放疗来实时调整治疗方案。 1 、关键技术 （1）临床跨组学技术 “临床跨组学”概念首先由复旦大学中山医院王向东教授提出，是一门结合分子多组学和临床表观学的新兴学科，对进一步了解疾病的分子机制，病人的治疗效果和预后有重要意义。临床跨组学是根据病理类型、临床表型和分子分型多组学相结合的原理，系统而全面地确定病人表型和多维分子之间的相互关系和作用，构建多组学网络核心元素的个体化网络。它的重要性在于它是一个全新的基于多组学特征设计的学科，为疾病治疗提供新的策略和手段，通过全方位的检查对症改善患者的症状。临床跨组学方法可更多用于发现、开发、建立临床表型和分子多组学网络的相关性，利用全基因组测序数据预测病人特征，确定特定疾病的个体表型，用遗传变异分析预测患者表型组学基因。 多尺度信息整合分析方法是解决临床跨组学数据处理的核心手段，融合不同尺度的特征是提高分割性能的一个重要手段。低层特征分辨率更高，包含更多位置、细节信息，但是由于经过的卷积更少，其语义性更低，噪声更多。高层特征具有更强的语义信息，但是分辨率很低，对细节的感知能力较差。如何将两者高效融合，取其长处，是改善分割模型的关键。通过融合多层来提升检测和分割的性能，按照融合与预测的先后顺序，分类为早融合(Early fusion)和晚融合(Late fusion)。 图2 临床跨组学技术的基本内涵 （2）影像组学、5G及区块链”技术 影像组学的概念最早由荷兰学者在2012年提出，其强调的深层次含义是指从影像（CT、MRI、PET等）中高通量地提取大量影像信息，实现肿瘤分割、特征提取与模型建立，凭借对海量影像数据信息进行更深层次的挖掘、预测和分析来辅助医师做出最准确的诊断[7]。影像组学可直观地理解为将视觉影像信息转化为深层次的特征来进行量化研究。影像组学的处理流程总结归纳为以下部分： （a）影像数据的获取；（b）肿瘤区域的标定；（c）肿瘤区域的分割；（d）特征的提取和量化；（e）影像数据库的建立；（f）分类和预测。 近年来，第五代移动通信系统5G 已经成为通信业和学术界探讨的热点，与早期的2G、3G 和4G 移动网络一样，5G 网络是数字蜂窝网络。其优势在于，峰值速率需要达到Gbit/s 的标准，以满足高清视频，虚拟现实等大数据量传输。空中接口时延水平需要在1ms 左右，满足自动驾驶，远程医疗等实时应用。超大网络容量，提供千亿设备的连接能力，满足物联网通信。频谱效率要比LTE提升10 倍以上。连续广域覆盖和高移动性下，用户体验速率达到100Mbit/s。流量密度和连接数密度大幅度提高。系统协同化，智能化水平提升，表现为多用户，多点，多天线，多摄取的协同组网，以及网络间灵活地自动调整。2019 年1 月19 日，中国一名外科医生利用5G 技术实施了全球首例远程外科手术。这名医生在福建省利用5G 网络，操控30 英里（约合48 公里）以外一个偏远地区的机械臂进行手术。在进行的手术中，由于延时只有0.1秒，外科医生用5G 网络切除了一只实验动物的肝脏。5G 技术的其他好处还包括大幅减少了下载时间，下载速度从每秒约20 兆字节上升到每秒50 千兆字节——相当于在1 秒钟内下载超过10 部高清影片。 区块链是一种按照时间顺序将数据区块以顺序相连的方式组合成的一种链式数据结构， 并以密码学方式保证的不可篡改和不可伪造的分布式账本。区块链技术是利用块链式数据结构来验证与存储数据、利用分布式节点共识算法来生成和更新数据、利用密码学的方式保证数据传输和访问的安全、利用由自动化脚本代码组成的智能合约来编程和操作数据的一种全新的分布式基础架构与计算方式 。其本质是解决了信任问题，是互联网数据交换的底层支撑技术。为彻底打破当前备受关注的“医疗信息孤岛”问题提供了最佳的技术支持。 2、解决方案 （1）诊断和智能决策 成像是治疗前初步分析的基本部分，可用于提取基于影像组学的特征。这些特征可以与临床数据如生存期、进展期、治疗反应或其他预后信息如TNM 分期相关联。通过结合多种影像组学特征，创建了预后分类器。“放射基因组学”一词已被用于描述基因变异与影像变化之间的相关性。由于影像组学特征最终来源于生理特性，因此组织定义遗传信息可能与其放射性基因表达相关联是合乎逻辑的。有证据表明某些影像组学特征与基因表达、突变状态或表观遗传变化相关。影像组学的第二层含义描述了遗传信息与辐射反应之间的关联。两者的结合构成了一个更有趣的研究领域。首先，预后遗传变化与影像组学特征的相关性可能会增加影像分类器的预测能力。其次，预后的影像组学特征可能有助于发现迄今未知的遗传因素。据我们所知，目前还没有任何研究侧重于这两个方面[8,9]。 （2）靶区定义 影像组学技术可为自动化靶区勾画奠定基础，从而减少医生个体间的差异。在最近的一项研究中，一种基于基因组学的图谱被用于肿瘤识别和自动分割。基于11 名前列腺癌患者的回顾性队列研究了11 种基于MRI 的特征的放射组学特征，将影像组学分类应用于12 位前脸腺癌患者靶区勾画，结果概率图显示与专家勾画靶区高度重叠。局部增加对影像组定义的病变照射剂量而不是整个器官的照射，能够减少危险器官的理论剂量[16]。类似的方法进行头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的靶区勾画，使用基于决策树的K 临近分类器，创建多模态PET /CT 纹理和强度特征。通过将每个体素定义为正常或异常，用于构建自动化勾画系统，与专业医师的勾画轮廓相比，勾画准确性很高。为了提高质量，组织病理学信息应该被用作金标准而不是专家勾画的靶区。此外，通过将影像组学特征和放疗计划与局部治疗失败图谱对应起来，可以识别高复发风险的亚靶区[10,11]。 （3）自适应性放疗 影像组学对适应性放疗（ART）概念有深切的影响。特别是对于放射治疗期间具有显着体积变化的肿瘤（例如HNSCC），伴随患者体重减轻或肿瘤病灶移动，维持放疗计划的适应性改变会增加治疗的准确性。这可以用于减少摆位边缘，导致较低的毒性或进一步的病灶剂量增加。重复的诊断成像是基础，尽管这会对资源造成很大的压力。或者，定期执行的图像引导可以用来提取合适的图像特征。然而，由于低对比度分辨率，运动伪影或器官变形，数据质量可能受到关注。初始研究表明，影像组学可以有效应用于图像引导CT的分析。一种更有前途的方法构是目前正在临床上探索的MR引导放射治疗。由于优异的软组织分辨率，功能成像，“在线成像能力”以及没有额外的辐射剂量，MRI 可能将ART 提升到另一个新的水平。“自适应靶区勾画系统”可以用影像组学分类来识别肿瘤靶区。同时，基于影像组学的模型可以检测治疗过程中的肿瘤动态变化，用于自适应放疗[12,13]。 （4）治疗副作用预判 影像组学特征也被用于预测治疗相关毒性。在一项回顾性研究中，随机选择的放疗前和放疗后CT 扫描的肺部ROIs 的CT 强度和纹理特征与放射剂量图和放射性肺炎的发展相关，总共有12 个特征显示与肺炎有显着相关性。在另一项研究中，对影像引导加速部分乳房照射强度特征的每日CT 进行时间变化分析，平均强度的增加主要在与放射源性乳房疼痛相关的肿瘤部位中观察到。在鼻咽癌患者中也出现类似的结果，预测与口腔干燥症有关的腮腺体积减少，这些研究表明影像组学有预测治疗毒性的作用[14,15]。 （5）随访和疗效评估 影像组学将通过前所未有的丰富信息对放射诊断学产生难以估计的影响。对于不同的问题，如评估治疗反应的随访成像，影像组学的分析甚至可能超过放射科医师的评估。影像组学对肿瘤的识别和治疗损伤的判断往往优于专家的平均水平。在医生中，表现的变异性很，表明训练有素的医生可能仍然具有优异的表现。通过将影像组学与专家经验相结合，可以获得更好的结果[16]。 （6）基于5G和区块链的远程服务 “零延迟”是5G 技术的最大优势，基于5G 的智慧放疗云平台可以实现充分的跨地域协作和远程诊疗服务。区块链技术可以打破多年来形成的行业“信息孤岛”，彻底实现信息共享。基于人工智能和5G 技术的智能放疗为改善当前本地型服务模式，构建新型远程放疗的变革带来了重大机遇，在放疗设备管理、ROI勾画和质控等关键环节中的应用，有望提供高效、优质的服务，形成新型服务模式，推动放疗朝着广辐射、标准化、智能化的方向发展，整体提升我国放疗服务能力，造福更多肿瘤患者。 总之，数据算法的进步，深度学习、增强学习、迁移学习、小样本学习、经验学习、群体学习、联邦学习等逐渐用于大数据的挖掘。算力的提高，包括超级计算、DNA 计算、量子计算等大大提升计算效率和速率。这些技术突破将引领精准放疗走向智慧放疗，总体发展趋势：生物智能是根本，人工智能是助手，人机合作是未来。 参考文献 [1] Nagata Y, Kimura T. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) for Stage I lung cancer. Jpn J ClinOncol. 2018;48(5):405-409. [2] Ding C, Saw CB, Timmerman RD. Cyberknife stereotactic radiosurgery and radiation therapy treatment planning system. Med Dosim. 2018;43(2):129-140. [3] Castro-Giner F, Gkountela S, Donato C, Alborelli I, Quagliata L, Ng CKY, Piscuoglio S, AcetoN. Cancer Diagnosis Using a Liquid Biopsy: Challenges and Expectations. Diagnostics (Basel).2018;8(2). pii: E31. [4] Campos CDM, Jackson JM, Witek MA, Soper SA. Molecular Profiling of Liquid BiopsySamples for Precision Medicine. Cancer J. 2018;24(2):93-103. [5] Wang G, Ye JC, Mueller K, Fessler JA. Image Reconstruction is a New Frontier of MachineLearning. IEEE Trans Med Imaging. 2018;37(6):1289-1296. [6] Peeken JC, Bernhofer M, Wiestler B, Goldberg T, Cremers D, Rost B, Wilkens JJ, Combs SE,Nüsslin F. Radiomics in radiooncology - Challenging the medical physicist. Phys Med.2018;48:27-36. [7] Patterson EA, Whelan MP. 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