|
作者：杨宇帆2 毕楠2 王绿化1 2 1中国医学科学院肿瘤医院深圳医院; 2中国医学科学院肿瘤医院 肺癌是世界范围内最常见、死亡率居首的恶性肿瘤，且我国肺癌发病率呈增长趋势(1, 2)。手术、放疗和化疗是肺癌的三大传统治疗手段。而近几年,免疫检查点抑制剂取得不断突破，促使肺癌治疗思路发生前所未有的转变(3, 4)。 放疗作为肺癌治疗中不可替代的局部治疗手段，可通过直接杀伤或诱导肿瘤细胞免疫源性死亡，激发抗原释放、提高抗原递呈效率，并可通过上调PDL1表达、释放肿瘤坏死因子-α等多种途径重塑肿瘤免疫微环境，以促进免疫细胞和药物的浸润，而免疫检查点抑制剂又可一定程度地克服放疗所致的免疫抑制，两者双向合作从而发挥协同作用(5-8)。近年来，放疗与免疫检查点抑制剂的联合应用成为肺癌领域的研究热点，其二者的协同作用也在多项临床研究中得到证实，但在临床实践中仍存有诸多疑惑，对应着各种创新性研究层出不穷。本文将从非小细胞肺癌、小细胞肺癌的研究进展、目前亟待解决的问题及未来研究方向进行概述与讨论。 一、非小细胞肺癌研究现状 1、局部晚期 多年来，同步放化疗（Concurrent chemoradiotherapy, CCRT）一直是不可切除局部晚期非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）的标准治疗(9)。免疫治疗的出现为这一传统治疗模式的改进提供了想象的空间，将免疫检查点抑制剂（Imune checkpoint inhibitor，ICI）与CCRT联合应用的研究积极开展。PACIFIC研究显示：CCRT后应用durvalumab 免疫巩固治疗不可切除局部晚期NSCLC的3 年生存率达到57%，中位总生存（Overall survival, OS）超过40个月，显著优于安慰剂组（28.8个月），而中位无进展生存期（Progression free survival，PFS）也从5.6 个月提高到16.8 个月(10, 11)。该治疗模式使该期患者的生存发生了巨大的飞跃，奠定了CCRT序贯免疫治疗在局部晚期NSCLC治疗中的优势地位。鉴于PACIFIC研究结果，CCRT后序贯免疫巩固治疗已被美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推荐为III期不可手术NSCLC的一线治疗方案，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）指南及欧洲肿瘤内科学会（European Society of Medical Oncology, ESMO）也将该模式推荐归为1A 类证据(12-14)。此外，LUN14-179 单臂II 期研究评估了pembrolizumab 作为巩固免疫药物的疗效和安全性，其中位PFS为15个月，中位OS未达到，3级以上肺炎发生率为6.5%(15)。 PACIFIC模式的成功鼓励着研究者尝试将免疫治疗进一步提前，目前已有多项CCRT同期免疫治疗的I、II 期临床研究的数据公布。在DETERRED 研究中，40 例患者按照1：3 随机分配接受标准CCRT 或CCRT 联合atezolizumab，后续均行化疗及atezolizumab 巩固、维持治疗，结果显示将atezolizumab 提前至与CCRT 同时进行未显著增加治疗毒性，免疫相关3 级及以上不良反应发生率为20%，放射性肺炎发生率为3.3%，疗效方面中位PFS 为13.2 个月，中位OS 未达到(16)；欧洲ETOP NICOLAS 研究的中期分期显示：21 例随访患者在CCRT同期联合nivolumab 后3 月内均未出现3 级及以上放射性肺炎及严重并发症，安全性较好(17)；此外，近期一项CCRT联合pembrolizumab 临床I 期试验中，免疫治疗加入的具体时机和剂量被深入探讨，该研究将21例患者纳入5个研究组，分别在化疗第1 天、化疗第29 天或化疗结束后接受足量或减量pembrolizumb 治疗，最终总人群3 级及以上肺炎发生率为9.5%（2/21），化疗第1 天即加入pembrolizumab 较晚联合pembrolizumab 有着更高的肺炎发生风险，该研究1 年PFS 达到69.7%，较PACIFIC 研究（55.7%）有所提高(18)。以上研究显示将免疫治疗前移的安全性尚可，但限于研究样本量较小，安全性及长期疗效的确定仍需要更大样本量研究的证实。 近期2020ASCO 会议公布了多项具有较大样本量、II 期研究的前期数据。其中，KEYNOTE799 研究纳入患者165 例，结果提示：CCRT 同期联合pembrolizumab 并维持治疗可带来更高的客观缓解率（Objective response rate,ORR, 56.6%-67.0%），虽然数字上似乎高于PACIFIC研究数据（30%），但后者是以CCRT后的效果作为基线数据，因此不具有较强可比性，该研究3 级以上级肺炎发生率在预期范围内（5.5%-8%），提示同期联合免疫方案安全性可接受，且可能有更好的抗肿瘤疗效(19)；而另一项包含62 例患者的AFT-16 研究则进一步将atezolizumab 前移为CCRT的诱导治疗，并延续后期的免疫巩固治疗，结果显示：atezolizumab 诱导CRT的12 周疾病控制率（Disease control rate, DCR）为77.4%，13 例严重不良事件大多与治疗无关，即atezolizumab 在CCRT之前及之后应用的“夹心”治疗模式有较好的安全性且疗效可期(20)；最后，尝试双免疫巩固的LUN16-081 研究也公布了中期安全性分析结果，该研究沿用PACIFIC模式，但设置了nivolumab 单药和nivolumab+ ipilimumab 双免疫药物两组，各纳入25例患者，计划24 周内单药组和双药组各完成6 个和4 个周期的免疫巩固治疗，两组治疗完成率分别为76%和56%，3 级及以上不良反应发生率为32%和44%，3 级及以上免疫相关肺炎发生率为4%和16%，该结果意味着与nivolumab 单药与既往durvalumab 和pembrolizumab 具有相似的安全性和耐受性，双药组相比单药组的3 级及以上免疫不良反应发生率更高，但整体耐受可且无治疗相关死亡(21)。 以上各项研究在PACIFIC 研究的基础上进行了积极的优化策略探索，以CCRT 标准治疗为核心，在CCRT 的前、中、后尝试应用ICI 单药或双药治疗以探寻ICI 联用的最佳时机和模式。目前数据显示联合应用总体副作用可控，对疗效的改善有较好的前景，更多的随访结果和数据细节值得期待。 2、晚期免疫治疗的出现促使晚期NSCLC的治疗产生了巨大的革新，但目前5 年生存率仍不超过10%。在全身化疗及免疫治疗的基础上，放疗作为局部治疗手段也是晚期患者的治疗选择之一(22)。尤其在寡转移患者中，疾病进展往往来自已知病灶的变化，局部治疗的加入可减少肿瘤负荷、延长生存，有希望助转化为可治愈状态(23, 24)。立体定向放射治疗（Stereotactic body radiation therapy，SBRT）因其精准高剂量照射、消融病灶及促发“远隔效应”的特点在转移性NSCLC中广泛应用，其与免疫治疗联用的探索也水到渠成(25-27)。PEMBRO-RT 研究纳入92 例晚期患者，随机接受pembrolizumab 或单一病灶SBRT 序贯pembrolizumab，两组12 周ORR 分别为18%和36%，中位PFS 为1.9 和6.6 个月，中位OS 为7.6和15.9 个月，毒性未见显著差异。亚组分析示PD-L1 阴性亚组从SBRT 序贯免疫治疗中获益明显，进一步提示放疗可能增强肿瘤免疫原性、提高PD-L1 表达，促使“冷肿瘤”向炎性“热肿瘤”转变，从而协同提高后续免疫治疗疗效(28)。 Pembro-RT 研究的疗效数据虽然获得了振奋人心的结果，但主要终点ORR并未符合预先设定的统计标准。单病灶SBRT 免疫激活效能的局限性被广泛讨论，有学者提出多/全病灶“全面照射”的理念，以充分动员放疗活化免疫微环境的作用，强化其与免疫治疗的协同作用(6)。Luke等人为76 例晚期NSCLC患者进行2-4 个转移病灶的SBRT，证实了该治疗策略的耐受性尚可(29)。而在近期Bauml等人发布的另一项单臂II 期研究中，51 例寡转移（转移灶≤4）患者接受了全部病灶的局部消融治疗（LAT, Local ablative therapy）后序贯pembrolizumab，该研究获得了19.1 个月的中位PFS，显著超越了6.6 个月的历史数据，也长于既往报道中仅行全病灶LAT 研究中的14.4 个月(30)。然而，该改善是否归因于SBRT 联合免疫治疗的协同作用，仍需要未来随机对照研究（Randomized control trial，RCT）的数据解答(31)。此外，在转移性NSCLC 患者中，SBRT 作为免疫治疗耐药的挽救治疗研究也在积极实践。Champell等人报道的II 期临床研究中，56 例接受pembrolizumab治疗的患者中有22 例出现进展，其中21 例完成SBRT+ pembrolizumab 挽救治疗，其中10 例疾病稳定，2例部分缓解，总体DCR为57.14%(32)。 在晚期NSCLC的治疗中，目前研究主要关注在SBRT与免疫治疗的联合应用。初步结果显示单或多病灶SBRT联合免疫治疗耐受性可，且可获得较好的疾病缓解率和生存。但由于转移性患者情况较为复杂，仍需严谨的RCT研究证据，以明确获益群体，识别最具有诱导免疫能力的放疗剂量和分割模式，探索结合时机，实现放疗和免疫治疗联用效应最大化，从而为晚期NSCLC患者提供最优的治疗指导。 3、早期 放疗和免疫治疗的联用在局部晚期和晚期NSCLC治疗中大放异彩，放疗学界将眼光放向早期治疗领域，思考是否可以将SBRT、手术等局部治疗在早期即与免疫治疗联合，擦出新的火花。 SBRT 是早期不可手术NSCLC 的标准治疗，具有很好的安全性和局部控制率，但其超20%的远处转移率提示部分早期患者也需要强化性全身治疗(13, 33-35)。围手术期的全身治疗模式在SBRT前后是否同样可行？临床上，接受SBRT的患者往往因体力情况无法进行手术或全身化疗，而免疫治疗毒副反应相对较轻，加之晚期人群中显示出的SBRT 与免疫治疗良好的协同效果，SBRT 联合免疫治疗有希望成为早期不可手术患者的新选择，但强化治疗人群及具体治疗模式都有待研究明确。虽然目前缺乏数据报道，但I-SABR、ASTEROID 和PACIFIC-4 等相关研究正在稳步推进，相信会为早期NSCLC开辟更广阔的治疗思路(36)。 二、小细胞肺癌研究现状 小细胞肺癌（Small cell lung cancer, SCLC）约占肺癌的15%-20%，以分化程度低、恶性程度高、侵袭性强为特点，治疗上始终未有显著进展(37)。ICI 的出现为SCLC 治疗带来了突破性的进步，鼓舞着免疫治疗在SCLC 的继续探索。对于不可手术的局限期SCLC患者，目前标准治疗仍为同步放化疗(38)。基于PACIFIC研究在局部晚期NSCLC治疗领域的成功，多项“类PACIFIC模式”治疗局限期SCLC 的临床研究启动：其中II 期ACHILES 研究及III 期多中心ADRIATIC 研究在CCRT 后序贯免疫治疗巩固，II/III 期随机临床研究NRGLU005 将atezolizumab 的应用提前至与CCRT 同步，而另一项STIMULI 研究则开始尝试双免疫药物巩固等治疗模式。NSCLC的成功结果能否在SCLC中重现，未来上述研究数据的揭晓将做出解答。 随着IMpower133、CASPIAN 等大型III 期临床研究阳性结果的公布，免疫治疗联合化疗已被批准进入广泛期SCLC 的一线治疗(39, 40)。对于约占70%SCLC 的广泛期患者而言，既往研究证实胸部放疗的加入可提高肿瘤控制率和总生存(41)，然而出于安全性考虑，IMpower133 及CASPIAN 研究患者未接受胸部放疗，因此放疗与免疫治疗在广泛期SCLC应用的安全性和疗效尚无数据支持(42)。基于NSCLC领域PACIFIC等研究结果，广泛期SCLC在全身治疗后出现缓解，照射野往往较NSCLC小且照射剂量更低，推测放疗联合免疫治疗在广泛期SCLC应用的安全性应尚可接受。而加入免疫治疗后，胸部放疗及后续脑预防性照射是否仍能带来生存获益则均有待进一步研究探索。 三、未来研究的方向与挑战 1、治疗所致不良反应的处理 目前多项研究的安全性分析显示，放疗与免疫治疗联用将增加免疫相关不良放射治疗1230反应(Immune-related adverse events, irAEs)发生率。如PACIFIC研究中，接受durvalumab 治疗组肺炎发生率为33.9%（任何等级）和3.6%（3/4 级），而安慰剂组为24.8%和3.0%(10)。且近期研究报道指出：真实世界队列中的联用所致肺炎发生率明显高于临床研究中的数据，无症状肺炎值得关注(43)。自2017 年至今，ESMO、CSCO 及NCCN 指南相继推出免疫检查点抑制剂相关毒性的管理指南，可应对大多数临床免疫相关副反应(44-46)。目前该领域亟待解决的问题和研究方向包括：①探索irAEs 与疗效的关系，②寻找预测irAEs 的生物标志物，③研究治疗irAEs的免疫抑制药物对ICB的影响，④irAEs后的免疫治疗重启等。 2、精准治疗与生物标志物的探索 精准、个体化治疗是肿瘤治疗的发展方向，放疗与免疫治疗联用的治疗策略也需要寻找最佳获益人群和影响预后的生物标志物。由于放疗将会一定程度改变肿瘤表型及免疫微环境，许多被广泛研究的潜在标志物（如肿瘤PD-L1 水平、肿瘤突变负荷等）在放疗联合免疫治疗模式中未见显著的疗效相关性(47-49)。更多的研究者试图通过液体活检动态监测放疗前后的潜在标志物变化，以探究其疗效相关性，目前已报道的潜在标志物包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA 等指标(50)。因此，通过细胞、分子、基因及其他生物标志物、影像学指标的研究筛选，精准确定对放疗联合免疫治疗模式有效的人群也是当前研究的主要方向。 3、肺癌脑转移的治疗 肺癌脑转移是肺癌的不良预后因素，严重影响患者的生存质量。目前全脑放疗、放射外科治疗及手术是脑转移患者的主要局部治疗手段，而血脑屏障的存在令多数系统性药物治疗颅内病灶的效果不佳，靶向治疗的成果则彻底刷新了脑转移患者的治疗格局，也鼓舞了免疫治疗在脑转移人群中的尝试(51)。有研究显示脑放疗与免疫治疗联用可改善颅内疗效，且未增加中枢神经系统不良反应，具有较好的安全性(52, 53)，而更加优化的联用时机、剂量及结合策略都值得进一步研究探讨。 4、最佳联合模式与“去化疗”的可行性 随着PACIFIC等研究为肺癌治疗不断带来惊喜，放疗、放化疗与免疫治疗的结合模式仍存在更优化的可能。对于不同分期的肺癌患者，最佳联合治疗模式、治疗剂量的确定是未来研究的重要方向。此外，越来越多的学者提出是否可将放疗直接与免疫治疗同步或序贯使用，这种“去化疗”的治疗模式是否可以获得比同步放化疗更好的疗效和更低的毒性，是十分值得我们探索和挑战的问题。在晚期治疗领域，双免疫治疗或单药免疫尝试替代传统化疗的研究结果值得肯定，但距离“去化疗”的理想状态仍需要未来更多临床数据的积淀和支持。 5、更加多样化的综合治疗 “综合治疗”是肿瘤治疗的特色理念，目前放化疗联合免疫治疗即是其成功的体现。在此基础上，是否有必要加入抗血管生成等靶向治疗或其他新的治疗性抗体药物，进一步的综合治疗模式能否可行，是否会为肺癌患者的生存带来更多的获益都有待未来研究的证实。 6、更加深入的机制研究 尽管当前免疫治疗与放疗结合的协同机制研究已积累了一定的证据，但放疗对肿瘤产生的免疫耐受解除仍存在偶然性。如何平衡放疗对细胞免疫反应的活化作用和毒性，既可促进T细胞簇集及肿瘤抗原的释放，同时又可避免刺激抑制性调节T 细胞的增殖，更加深入的基础研究将对放疗与免疫治疗联用时机及剂量的优化提供帮助。 7、先进放疗技术的结合 目前，放疗联合免疫治疗的研究大多基于光子放疗，而更先进的放疗技术（如质子或重离子等射线照射）对免疫微环境的影响与光子照射是否存在差别，新型放疗技术与免疫治疗的结合模式及应用前景也极具探索意义。 四、国内研究发展的思考与展望 1、临床研究数据的积累 目前报道的大规模临床试验数据主要来自欧美，而不同人种的差异是否会带来不同的研究结论仍然未知。目前中国牵头的多中心III 期临床研究PACIFIC-5正在开展，将为我们带来更符合国内人群的研究结果。在国内制药企业迅速发展、免疫药物百花齐放的背景下，应积极参与并推动国际、国内的临床研究，通过科学严谨的试验设计、执行与数据分析，寻找最适应国内人群的治疗模式，尽可能积累临床经验，从而为国内肺癌患者提供更贴近人群的证据支持和治疗指导。 2、基础与转化、临床研究的协作 除免疫检查点抑制剂外，肿瘤疫苗、细胞疗法、双特异性抗体及溶瘤病毒疗法等多种免疫治疗手段也有着出色的抗肿瘤表现(54)。可以预见，未来越来越多的免疫疗法将从基础实验室走向临床，而ICI 与放疗联合治疗的模式已在临床推广应用，临床实践中产生的许多疑惑与需求也亟待基础和转化研究的解决。 因此，基础、转化及临床各层面研究者间的协作与分工十分必要。建议组织成立多机构、多研究团队参与的免疫-放疗研究协作组，搭建研究者间的多组学数据管理与资源共享平台。不同团队在协作组的指导下，依据各自优势背景，关注肿瘤新抗原、T细胞受体、免疫抵抗机制、动物模型、生物信息分析等主要领域，通力合作，及时将基础研究成果应用至临床，并通过标准化的患者信息收集，获得数据库规模性的结果反馈，建立放疗-免疫治疗领域新的研究生态，实现科研力量的协同作用，以将基础研究发现迅速转化至临床实践中，真正使肺癌患者受益。 五、总结 放疗联合免疫治疗具有协同作用优势，在肺癌治疗领域具有很好的应用前景。二者联用在非小细胞肺癌局部晚期及晚期的治疗中疗效确切，安全可控，相关研究向早期非小细胞肺癌及小细胞肺癌积极推进。临床前景逐渐明朗，但也面临诸多争议与挑战。未来的研究方向包括放疗剂量及结合时机选择、联合治疗模式的优化、不良反应的处理、生物标志物的确定、脑转移患者的治疗及免疫治疗与先进放疗技术的结合模式等。随着国内外更多临床与基础研究证据的更新，放疗与免疫治疗的联合将更加规范、安全与精准，为中国肺癌患者带来更加可靠的临床指导与全新的治疗格局。 参考文献 [略] |
|
|
