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北京时间10月4日17时30分，2021年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。奖项授予大卫·朱利叶斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），因在“发现温度和触觉感受器”方面的贡献获奖。 我们感知热、冷和触觉的能力对生存至关重要，也是我们与周围世界互动的基础。在日常生活中，我们认为这些感觉是理所当然的，但是神经冲动是如何产生的，从而可以感知温度和压力呢？今年的诺贝尔奖得主解决了这个问题。 David Julius利用辣椒素（辣椒中的一种刺激性化合物，能引起灼热感）来识别皮肤神经末梢中对热做出反应的传感器。Ardem Patapoutian利用压力敏感细胞发现了一类新的传感器，可以对皮肤和内脏器官中的机械刺激做出反应。获奖者发现了我们对感官与环境之间复杂相互作用的理解中缺失的关键环节。 我们如何感知世界？ 人类面临的最大谜团之一是我们如何感知环境的问题。数千年来，感官机制一直激发着人们的好奇心，例如，眼睛是如何探测到光线的，声波是如何影响我们的内耳的，以及不同的化合物是如何与我们鼻子和嘴巴中的受体相互作用而产生气味和味道的。我们也有其他方式来感知周围的世界。想象一下在炎热的夏天赤脚穿过草坪。你可以感受到太阳的热量，风的抚摸，以及脚下的小草。这些对温度、触觉和运动的印象对于我们适应不断变化的环境至关重要。 17世纪，哲学家勒内·笛卡尔（René Descartes）设想了将皮肤不同部位与大脑连接起来的线路。这样，一只脚接触明火会向大脑发送一个机械信号（图1）。后续发现揭示了专门的感觉神经元的存在，这些神经元记录了我们环境中的变化。约瑟夫·埃尔兰格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加瑟（Herbert Gasser）于1944年获得诺贝尔生理学或医学奖，因为他们发现了不同类型的感觉神经纤维，对不同的刺激作出反应，例如，对疼痛和非疼痛触摸的反应。自此，已经证明神经细胞在检测和传递不同类型的刺激物方面高度专业化，允许对周围环境的细微感知；例如，我们通过指尖感受表面纹理差异的能力，或者我们辨别温暖和酷热的能力。 在David Julius和Ardem Patapoutian的发现之前，我们对神经系统如何感知和解释环境的理解仍然存在一个未被解决问题：温度和机械刺激如何在神经系统中转化为电脉冲？ 图1 描述了哲学家勒内·笛卡尔（René Descartes）想象热量如何向大脑发送机械信号的插图 科学正在升温！ 在20世纪90年代末，美国加利福尼亚大学的David Julius通过分析辣椒素是如何引起我们接触辣椒时的灼烧感觉，取得了关键的进展。人们已经知道辣椒素能激活引起疼痛感觉的神经细胞，但这种化学物质究竟是如何发挥作用的是一个未解之谜。Julius和他的同事创建了一个包含数百万条DNA片段的文库，这些DNA片段对应于感觉神经元中表达的基因，这些神经元可以对疼痛、热量和触摸做出反应。Julius和同事们假设，该文库将包含一个编码能够与辣椒素反应的蛋白质的DNA片段。他们在正常情况下对辣椒素不起反应的培养细胞中表达来自该集合的单个基因。经过艰苦的探索，发现了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因（图2）。辣椒素感应基因已经被发现！进一步的实验表明，该基因编码一种新的离子通道蛋白，这种新发现的辣椒素受体后来被命名为TRPV1。当Julius研究这种蛋白质对热的反应能力时，他意识到自己发现了一种在感觉疼痛的温度下被激活的热感应受体（图2）。 图2 David Julius使用辣椒中的辣椒素来识别TRPV1，一种由疼痛的热量激活的离子通道；研究还发现了其他相关的离子通道，现在我们了解了不同的温度如何在神经系统中诱发电信号 TRPV1的发现是一项重大突破，为进一步揭示温度感应受体开辟了道路。David Julius和Ardem Patapoutian各自独立地使用化学物质薄荷醇来识别TRPM8，一种被寒冷激活的受体。与TRPV1和TRPM8相关的其他离子通道被确定，并发现在不同温度范围内被激活。许多实验室通过使用缺乏这些新发现基因的转基因小鼠开展研究项目，以检测这些通道在热感觉中的作用。David Julius对TRPV1的发现是一项突破，使我们能够理解温度差异如何在神经系统中诱发电信号。 压力下的研究！ 虽然温度感觉的机制正在展开，但仍不清楚机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感。研究人员此前在细菌中发现了机械传感器，但脊椎动物中潜在的接触机制仍然未知。Ardem Patapoutian在美国加利福尼亚州斯克利普斯研究所工作，他希望识别那些被机械刺激激活的难以捉摸的受体。 Patapoutian和他的合作者首先发现了一种细胞系，当用微量移液管插入单个细胞时，该细胞系会发出可测量的电信号。假设机械力激活的受体是一个离子通道，在下一步中识别出72个编码可能受体的候选基因。这些基因被逐一灭活，以发现研究细胞中负责机械敏感性的基因。经过艰苦的探索，Patapoutian和他的同事们成功地识别出了一个单基因，该基因的沉默使细胞对用微量移液管戳刺不敏感。一种全新的、完全未知的机械敏感离子通道被发现，被命名为Piezo1，第二个发现的基因被命名为Piezo2。感觉神经元被发现表达高水平的Piezo2，进一步的研究证实，Piezo1和Piezo2是通过对细胞膜施加压力直接激活的离子通道（图3）。 这一切都有道理！ 今年诺贝尔奖获得者对TRPV1、TRPM8和Piezo通道的突破性发现，使我们了解了热、冷和机械力如何启动神经冲动，使我们能够感知和适应周围世界。TRP通道是我们感知温度能力的核心。Piezo2通道赋予我们触觉和感觉身体部位位置和运动的能力。TRP和Piezo通道也有助于许多其他依赖于感知温度或机械刺激的生理功能。从今年诺贝尔奖获得者的发现开始的深入研究集中于阐明它们在各种生理过程中的功能。这些知识正被用于开发各种疾病的治疗方法，包括慢性疼痛（图4）。 图4 今年诺贝尔奖获得者的开创性发现解释了热、冷和触摸如何在我们的神经系统中启动信号；识别出的离子通道对许多生理过程和疾病状况都很重要 来源：诺贝尔官网（nobelprize.org）
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