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自1976年Bonadonna等人的关键试验证明了辅助综合化疗在减少乳腺癌（BC）复发方面的优势以来，截止目前该领域已取得了重大进展：
但（新）辅助治疗在改善患者预后的同时，也带来了显著毒性，为患者进行临床决策时，需仔细权衡获益和风险。例如，紫杉烷的使用常常伴随着一过性脱发和骨髓抑制，也可能导致潜在的永久性周围神经病变。抗HER2药物与心功能不全风险相关，尽管大部分是可逆的。然而，蒽环类药物造成的毒性或许是最令人担忧的。于是，近日一篇发表在《Journal of Clinical Oncology》详细阐述了蒽环类药物在HER2 BC中的得与失。 蒽环类药物—镜子的反面是严重的毒副反应 20世纪60年代初，Di Marco等人在米兰首次发现蒽环类药物，证实了其在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中具有抗肿瘤活性，由此成为了癌症治疗的基石药物。20世纪80年代开展的多项试验探索了蒽环类药物和其他化疗药物在BC辅助治疗中的疗效，最终将以蒽环类药物和紫杉烷为基础的辅助治疗方案作为标准治疗。 急慢性毒性是蒽环类药物治疗无法避免的缺点，大多数接受蒽环类药物治疗的患者都会发生脱发和重度骨髓抑制，甚至会导致可能危及生命的发热性中性粒细胞减少。此外，蒽环类药物也与心脏毒性的重大风险相关，5%的患者会发生症状性充血性心力衰竭（CHF），高达20%的患者会出现左心室射血分数持续下降。值得注意的是，当蒽环类药物与抗HER2药物同时给药时，将进一步增加心脏毒性的风险，27%的BC患者会由此发展成CHF。鉴于两种药物的协同毒性，并缺乏额外的治疗获益，通常建议在治疗期间不同时给予蒽环类药物和抗HER2药物。即使采用序贯治疗，既往蒽环类药物治疗也会影响曲妥珠单抗的后续给药，正如在NSABP B-31试验中所观察到的，7.8%的患者无法接受曲妥珠单抗治疗，15.5%的患者在蒽环类药物治疗期间或停药后由于心脏问题无法完成曲妥珠单抗治疗。重要的是，蒽环类药物还会导致继发性血液肿瘤，据统计，在接受以蒽环类药物为基础的治疗的所有患者中，8年内发生继发性急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征约为0.5%，与继发性病因相关的预后尤其严重。鉴于上述毒性，近年来人们决定重新评估蒽环类药物的使用，试图在获益未明显超过风险时避免使用蒽环类药物。 辅助治疗降阶梯将是特定人群的最佳选择 降级治疗的一个关键步骤是证明小肿瘤（<3cm）、淋巴结阴性的HER2 BC在手术后辅助紫杉醇和曲妥珠单抗（TH）治疗时具有极好的结局。单臂APT试验显示，在接受TH治疗的406例患者中，仅4例出现远处复发。7年无病生存率（DFS）为93.3%，大多数事件为非BC相关死亡（2%）、新发对侧BC（1.5%）和局部区域复发（1.2%）。由于入组的三分之二患者为激素受体（HR）阳性，需要额外的随访对长期结局进行最佳评估。安全性方面，TH方案耐受性良好；心脏毒性事件很少，大部分可逆，无继发性血液恶性肿瘤发生[22]。基于APT试验中观察到的显著疗效和有限毒性，TH方案可以说是小肿瘤、淋巴结阴性、HER2 BC合理的治疗方法。 ATEMPT试验在可切除的I期HER2 BC患者中比较了TH方案与1年辅助T-DM1的疗效与安全性。结果未显示出两组之间临床相关毒性的差异，但T-DM1的疗效更优，3年侵入性DFS为97.5%。此外，T-DM1的生活质量更高，不仅神经病变和脱发更少，工作效率也更高。因此，辅助T-DM1可能更适用于I期HER2 BC患者。一项新的随机试验（ATEMPT 2.0）正在开展中，以评估较短疗程的T-DM1（6个周期）是否在持续疗效的同时，还能降低这部分患者的毒性。 对比含蒽环类药物（新）辅助治疗， 去蒽环化疗效旗鼓相当 相较于小肿瘤，指南建议较大肿瘤（>2cm）或淋巴结阳性HER2 BC应行新辅助治疗。新辅助治疗除可改善手术结局外，还可用于评估患者预后，若新辅助治疗未达到病理学完全缓解（pCR）意味着复发风险更高。对于新辅助non-pCR患者，KATHERINE试验发现，与曲妥珠单抗相比，1年的辅助T-DM1可改善总生存期（OS）。这一发现奠定了给予II期或III期HER2阳性疾病患者术前治疗的基础，借助新辅助治疗获取药敏信息，从而指导后续治疗方案，以改善患者结局。 目前，HER2 BC新辅助治疗方案尚无单一标准推荐。在KATHERINE试验中，所有患者均接受新辅助紫杉烷和曲妥珠单抗治疗，75%接受蒽环类药物治疗，18%接受帕妥珠单抗治疗[6]，这反映了当时的护理标准。然而，标准实践在过去几年中发生了巨大变化，帕妥珠单抗的使用越来越普遍，尤其在高危患者中，高效的无蒽环类（新）辅助治疗方案已展示出与以蒽环类药物为基础的治疗方案相当的疗效。 无蒽环类药物方案的非劣效性首次在辅助BCIRG-006试验中得到验证，该试验将3222例可手术的HER2 BC患者随机分组，分别接受多柔比星-环磷酰胺序贯多西他赛（AC-T）、AC-T 曲妥珠单抗（AC-TH）或多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗（TCbH）。尽管该研究并未将AC-TH与TCbH进行比较，但上述方案最终获得了相似的结局：随访10年后，AC-TH与TCbH两组10年DFS率分别为74.6%和73%，10年OS率分别为85.9%和83.3%。当将数据分析限制在淋巴结阳性或淋巴结超过4个阳性的患者身上时，两组同样取得了相似的长期结局。然而，在接受蒽环类药物治疗的患者中，≥3级CHF的发生率显著升高（2% vs 0.4%），治疗相关白血病的病例也较多（7例 vs 无）。在APHINITY试验的亚组分析中也观察到相似的治疗结果，22%的入组患者（n=1,062）在抗HER2药物的基础上接受了无蒽环类药物的辅助治疗方案，侵袭性DFS率达91%，而接受蒽环类药物的患者为89%。 重要的是，当在新辅助治疗背景中转换时，上述结果保持一致。TRYPHAENA试验表明，在HER2双重阻断的基础上加用多西他赛-卡铂为基础的新辅助化疗与蒽环类药物为基础的方案相比，可获得相当的pCR和DFS率。此外，TRAIN-2试验将438例II期或III期HER2阳性BC患者随机分组，接受新辅助HP联合氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺治疗3个周期，然后接受紫杉醇和卡铂（FEC-TCb）治疗6个周期或紫杉醇和卡铂治疗9个周期。值得注意的是，该研究探索的方案与之前报告的非蒽环类药物治疗方案不同，研究用表柔比星代替多柔比星，每周紫杉醇-卡铂代替每3周一次多西他赛，并给予9个周期的术前治疗而非6个周期。总体而言，两组治疗结局相当，FEC-TCb-HP和TCb-HP组达到pCR的比例分别为67%和68%。此外，中位随访48个月后，两组的无事件生存期和OS非常接近，TCb-HP组和含蒽环类药物组无事件生存率分别为93.5%和92.7%[31]。与BCIRG-006试验相类似的是。在高风险人群中未观察到组间结局差异，如淋巴结阳性、III期或高级别肿瘤。然而，含蒽环类药物方案的毒性更大，发热性中性粒细胞减少症的发生率增加了10倍（10% vs 1%），心脏毒性事件显著增加（8.6% vs 3.2%），2例继发性白血病（TCbH组无）。此外，含蒽环类药物组中能够完成1年辅助曲妥珠单抗治疗的患者较少（89%接受蒽环类药物，97%未接受蒽环类药物）。 尽管TRAIN-2未被设计为非劣效性试验，但TRAIN-2研究数据与探索非蒽环类药物为基础的治疗方案联合HER2靶向治疗的其他试验的一致性，可以支持无蒽环类药物的新辅助治疗方案用于II-III期HER2 BC患者。同时这也得到了最新的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的认可，NCCN指南将以蒽环类药物为基础的治疗方案从首选列表中排除，认为其仅在某些情况下有效。认为TCb-HP方案可达到类似于以蒽环类药物为基础方案的最佳疾病结局，骨髓毒性、心脏毒性和继发性白血病也显著降低。 更加低毒有效的治疗方案指日可待 目前，进一步降低化疗剂量的相关研究也在进行中。例如，DAPHNE试验证明了患者对新辅助紫杉醇-曲妥珠单抗-帕妥珠单抗（THP）的反应可指导降低辅助治疗细胞毒药物的剂量，并显示了这种无蒽环类药物方案的稳定活性，pCR率达55%。在HER2 /HR-患者中，THP的前景可观，ADAPT研究结果显示，THP的pCR率和5年DFS率分别为90.5%和98%，疗效喜人。CompassHER2-pCR试验也正在探索该策略的可行性，在该试验中，II-III期HER2 BC接受THP新辅助治疗达pCR的患者选择辅助HP治疗1年，未接受额外的细胞毒性治疗。non-pCR患者可根据医生的选择在辅助T-DM1前接受额外的化疗，或入组III期CompassHER2-RD试验，随机分组至辅助T-DM1组，加或不加tucatinib。如果以上实验取得阳性结果，将进一步完善HER2 BC患者的辅助治疗策略，为预后良好的患者选择更易耐受、无蒽环类药物的治疗方案。 探索蒽环类药物疗效的生物标志物以及免疫治疗能否用作HER2 BC新辅助治疗的相关研究也正在开展中。经过数十年的研究发现，对于存在TOP2A基因突变的患者，相较于含蒽环类药物治疗方案，无蒽环药物治疗方案的疗效可能更佳，TRAIN-2研究中的生物标记物分析有望阐明这一发现。尽管临床前数据表明，免疫疗法与蒽环类药物和抗HER2药物就有潜在的协同作用，但IMpassion050 III期试验结果显示，在II-III期HER2 BC患者中，在以蒽环类药物为基础的新辅助化疗基础上加用阿特珠单抗时，结局未改善且毒性特征更差。该研究额外随访以及正在进行的试验（例如NCT03595592和NCT03747120）将进一步明确新辅助免疫检查点抑制剂联合方案的疗效。 结论 总之，在高效抗HER2靶向治疗的时代，蒽环类药物对早期HER2 BC的作用似乎有限。通过对小肿瘤使用TH或T-DM1以及对较大肿瘤（包括具有高风险特征的肿瘤）使用以紫杉烷和铂类为基础的新辅助治疗方案，（新）辅助治疗方案的降阶是可能且安全的。省略蒽环类药物不仅实现了最佳治疗疗效，还避免了严重毒性。目前正在进行的其他几项降级试验，或许会进一步降低治疗的毒性，最大限度地发挥化疗的益处，以及最大限度地减少其对患者生活质量的不利影响。 参考文献：DOI: 10.1200/JCO.21.01059 Journal of Clinical Oncology Published online August 18, 2021. |
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