分子技术丨常见基因变异类型

来源：基因talks

从细胞水平上理解，基因相当于染色体上的一点，称为位点。从分子水平上看，一个位点还可以分成许多基本单位，称为座位。一个座位一般指的是一个核苷酸对，有时其中一个碱基发生改变，就可能产生一个突变。

基因的DNA序列改变方式有多种，基因变异对健康的影响，取决于变异的位置及是否改变蛋白质的功能，那么常见遗传变异类型有哪些呢？

基因变异是个体化医学的遗传学基础

人体基因组约包含31.6亿个碱基对，编码约3万基因，平均每500-1000个碱基中会出现一个变异，如果按照0.1%的比例来算，就存在300万种变异，那么为什么说这300万种变异是个体化医学的遗传学基础呢？

基因变异是个体化医学的遗传学基础

人体基因组中的300万种变异与疾病基因组与药物基因组密切相关，简单来说，基因变异与精准医学密切相关。

疾病基因组涉及到健康状态与无症状疾病状态的基因组检测，包括发病遗传易感基因等，可以做到精准的预测，预防。

药物基因组涉及到有症状疾病状态与慢病治疗，包括药物疗效/毒性/耐药/监控/复发等相关基因，可以做到精准的治疗。

常见遗传变异类型有哪些？

1

单核苷酸多态性

单核甘酸多态性 (single nucleotide polymorphisms, SNP)：基因组某个位置中单个碱基的突变，通常频率大于5%。90%以上的人类变异是由SNP引起, 是导致人类药物代谢和反应差异的主要原因。

案例介绍（见下图）：

CYP2C9：430C>T (Arg144Cys)

2

插入缺失突变

插入缺失突变 (Insert-deletion, Indel)：基因组某个位置中一定长度核苷酸的插入（Insert）或者缺失（Deletion），合称为Indel。

案例介绍（见下图）：

ACE  I/D：Intron16 287bp insertion rs1799752

3

错义突变

错义突变是一个DNA碱基对的改变，导致由基因编码的蛋白质中某一个氨基酸被另一个氨基酸所取代。错义突变的结果通常能使多肽链丧失原有功能，许多蛋白质的异常就是由错义突变引起的。

案例介绍（见下图）：

碱基A变成了C，编码合成的蛋白质发生了改变

4

无义突变

无义突变同错义突变类似，也是一个DNA碱基对的变化，由一个氨基酸改变为另一个氨基酸，但是，这种DNA序列改变将让细胞翻译肽链提前终止。这类突变导致蛋白质缩短，其可能影响蛋白功能或完全破坏蛋白功能。

案例介绍（见下图）：

碱基C变成了T，导致氨基酸合成提前终止，蛋白质的结构功能异常

5

移码突变

移码突变发生在DNA碱基的插入或缺失时改变基因的阅读框。通俗的来讲就是编码氨基酸的密码发生了错位，从而改变了编码合成氨基酸的种类，最终导致蛋白质的结构功能发生改变，所得蛋白质通常是无功能的。其中，插入、缺失和重复都可以是移码突变。

案例介绍（见下图）：

移码突变导致整体右移

6

微卫星

微卫星 (Microsatellite)：又称为短片段串联重复序列，为基因组中2-6个核苷酸构成的串联重复序列。

案例介绍（见下图）：

UGT1A1*28    

7

微卫星不稳定 

微卫星不稳定(Microsatellite instability, MSI )：某一个或者几个微卫星重复片段的增加或者减少导致的微卫星长度改变的现象。一般由体内DNA错配修复系统（MMR）活性改变所导致。 

案例介绍（见下图）：

MSI vs MSS

8

拷贝数变异

拷贝数变异 (Copy number variation, CNV )：主要指基因组中1Kb到3Mb长度的DNA片段缺失、插入、倒置和重复等变异统称为拷贝数变异。

案例介绍（见下图）：

HER2扩增

9

DNA甲基化

DNA甲基化 (DNA methylation)：最常见的表观遗传修饰，DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶，从而影响基因的表达。

案例介绍（见下图）：

MGMT启动子甲基化

1 0

融合基因

融合基因 (Fusion gene)：属于染色体重排，两个或者多个基因编码区相连形成新的嵌合基因，产生新的融合蛋白。

案例介绍（见下图）：

ALK-EML4融合

随着高通量测序技术的出现，越来越多的序列变异被检测到，临床上，基因检测一般用于识别或确定患病原因，并辅助临床进行个性化诊疗。

基因序列的解读将是不得不面临的一个重大挑战。序列变异的解读不仅可以揭示疾病风险，分析发病机制，为个性化精准治疗提供科学依据，还可以帮助理解个体差异。

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