2018年认知障碍领域大事记（中篇）

海绵有理想 2021-10-12

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上期推送中，我们回顾2018年痴呆领域对药物临床试验、液体生物标志物及脑影像的成果，本期将从2018年认知障碍诊断标准、遗传及免疫领域为大家介绍！

诊断：

2018年，专家们在AD的诊断上提出侧重于基于生物学，而不是症状。在新的生物标志物发展的背景下，由美国国际衰老研究所(National Institute on Aging)和阿尔茨海默病协会(Alzheimer s Association)联合组建的委员会于2018年提出了一种新的AD诊断分类—ATN模式，旨在从生物标志物领域对AD进行生物学定义。AT(N)框架不强调患者是否存在症状，在有淀粉样斑块(A)和神经纤维缠结(T)的生物标志物证据时可以作出AD诊断。另外，神经退行性变的程度(N)有助于疾病的分期。其中NfL已经成为AT(N)中N的有力竞争者。

关于这种生物学上的定义其实持续在转变，这种转变始于2007年，并于2012年因NIA/AA尸检诊断标准被更新为只关注神经病理学，而不管患者是否出现AD的症状。目前AD的诊断已经不再基于认知变化(如记忆丧失、思维混乱或痴呆)的综合征以及临床诊断。

2018年诊断框架委员会(diagnostic framework committee)还概述了一种基于症状的AD分期方案，并且与生物标志物相并行。从认知正常到严重痴呆共分为六个阶段。研究人员正在纵向研究探索这个新的框架，早期迹象表明，当淀粉样蛋白、tau蛋白和神经退行性变的生物标志物联合使用时，能够很好地预测一个AD患者的进展。并且，在此过程中，科学家们改进了该领域常见的生物标志物分级图，并使用新的标志物对其进行修正，如sTrem2、NfL、颗粒蛋白前体和YKL-40等。因此，该领域迫切需要更好的认知测量措施来定义临床分期，尤其是在认知障碍早期阶段。

另外，FDA也加入了这一集体行动，将AD研究置于生物学的基础之上。在2018年3月，FDA发布了有关痴呆前期临床试验的新指南。分为三个阶段：第一阶段只有生物标志物异常；在第二阶段出现细微的认知障碍；第三阶段，出现功能缺陷。FDA表示将来可能考虑仅仅根据临床前疾病的神经心理测试分数来批准药物。

疾病早期阶段的试验需要临床前期的人群，并且他们的遗传风险和生物标志物状态是已知的，这对该领域来说是一个巨大的挑战。2018年全球各大组织都在各自的国家为trial-ready cohorts (TRCs)做准备。例如，欧洲预防阿尔茨海默氏症(EPAD-TRC)和美国临床前/症状前阿尔茨海默病(TRC-PAD)希望建立长期的试验平台。两家公司的开始的都很缓慢。截至2018年10月，EPAD-TRC已经招募了1111名志愿者，远远低于最初设定的6000名志愿者的目标。到目前为止，TRC-PAD已经招募了计划5万人中的7400人参与在线研究；2019年将开始进行现场检查。

2018年10月，NIA发布了一份国家战略文件，旨在提高少数族裔在痴呆研究中的代表性。此外，利益攸关方还聚集在一起，专门讨论如何最好地促进美国黑人参与老年痴呆症研究。与拉美裔美国人一样，非裔美国人患痴呆症的比例很高，但在观察研究和临床试验中，这一比例偏低。

颗粒前体蛋白：在这张ADAD分期图中，CSF中的颗粒前体蛋白大约在突变携带者发生痴呆前10年缓慢上升。[Courtesy of Suárez-Calvet etal., 2018.]

基因：

2018年，研究人员加大了对全基因组关联研究(GWAS)的投入，以发现其他的与AD风险相关的基因多态性。一些研究让更多的参与者参与到经典的GWAS中，而另一些研究则使用了一种被称为GWAX的技术，将患有AD的人的家庭成员计算在案例中。到2018年，总共发现了13个新的风险位点，AD常见的风险位点总数超过30个。研究人员通过将GWAS的研究成果(其中许多位于基因组的非编码区域)与附近的基因联系起来，发现这些基因可能在功能上造成风险。例如，利用技术捕捉调控GWAS的相关基因与特定基因联系起来的增强子，发现在一些案例中，该基因不是最接近多态性的基因。研究人员还从大脑中不同类型的细胞中提取细胞核以确定这种调节在哪里发挥作用，发现通常是在小胶质细胞中。

另外，在寻找具有强烈影响的罕见变异的过程中，基因学家对整个外显子进行测序，并在8月份公布了迄今为止最大的WES分析结果。在阿尔茨海默病测序项目中，研究人员对20,000个外显子进行了排序，但只找到了两个结果，一个在锌指蛋白中，另一个在转录因子中。

并且，鼠转录组学还发现RNA-Seq能够测量小胶质细胞对淀粉样蛋白斑块形成时的表达变化。这一发现揭示了一个小胶质细胞基因网络，其中包括5个潜在的AD的新的致病基因。他们在人类的同源基因位于与AD相关的单核苷酸多态性附近。研究人员希望转录组学与网络分析相结合将来能确定疾病的途径。

免疫系统：

对小胶质细胞的研究热点早在2018年之前就开始升温，当时AD风险变异不断出现在小胶质细胞基因附近，尤其是受体TREM2。2018年科学家们加深了对TREM2如何保护大脑的理解，也扩展认识了小胶质细胞亚型的动态性和多样性。研究人员报道，Aβ和TREM2结合，会激活小胶质细胞，促进肽降解的信号级联反应。TREM2使小胶质细胞炎症减轻，吞噬细胞增多，减少了小鼠淀粉样蛋白。如果没有TREM2，Aβ斑块的形成会更容易且斑块更大。

另外，研究人员还将注意力集中在TREM2的R47H变异上，这种变异可以使AD的风险增加三倍。被γ-secretase剪切的可溶性TREM2片段，依附于斑块和神经元，而可溶性R47H变体则很困难。人体内缺失的R47H被证明对老鼠有深远的影响，它只破坏小鼠基因的剪接，完全抑制其表达，这意味着表达R47H TREM2在小鼠中更容易出现。

为了了解基因变异如何影响小胶质细胞功能，研究人员在2018年采用了单细胞转录组学和蛋白质组学来开始描述小胶质细胞亚型。一项跨小鼠年龄段的近8万个小胶质细胞的研究中发现，至少有9种不同的亚型在发育、衰老或受伤后会出现衰退。人类小胶质细胞也在做类似的工作。为了避免死后组织混淆，研究人对新鲜的尸检或活检样本进行单细胞分析。尽管样本很小，无法将表型与疾病联系起来，但这一研究发现了14个具有独特基因表达谱的亚群。一些亚型含有与Aβ，tau，α-synuclein有关的基因，所有的小胶质细胞类型都表达TSPO，提示该受体的PET配体可能不能区分亚型。另外，一项蛋白质组学研究确定了人类大脑不同区域的四种小胶质细胞亚型。虽然该领域在星形胶质细胞的特征研究方面还远远落后，但他们似乎也改变了转录组，采用致病性A1表型作为小鼠的年龄。此外，科学家们还发现了一些秘密通道，将颅骨中的骨髓与实质直接连接起来。这些紧密的通道为包括中性粒细胞在内的骨髓细胞进入皮质应对损伤提供了一条快速通道。这一发现挑战了该领域的主流观点，即侵入大脑的骨髓源性细胞来自血液，血液携带从身体其他所有骨髓中释放的细胞。