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01 内卷无处不在 创新药行业是一个创造奇迹的行业，这个行业诞生了无数的十倍百倍的牛股，也终结了无数的梦想和幻想。 2015年7月开始中国药品审查趋严，2017年6月加入ICH，2018年药品集采再次指明全行业创新转型的大方向，2020年底以来大家意识到创新药行业竞争格局恶化、全面内卷。中国用短短5年时间走完了海外需要二三十年才走完的路。 中国市场非常内卷的原因之一，就是很多药企在临床前开发的阶段并没有披露研发项目，而等到进入临床阶段以后才发现大量的药企布局了相似的领域和相同的靶点。 恒瑞医药、百济神州、信达生物等头部企业进行研发日的活动是很有意义的，也是一把双刃剑，好的地方在于可以让一些对同靶点感兴趣但进度较晚、没有明显差异化创新的企业“知难而退”从而减少对临床资源的浪费、减少内卷，不好的地方在于全面展示了自己的布局后可能会对竞争对手“定点爆破”，但总体上对于企业、对于投资人来说都是利大于弊的。 中国市场非常内卷，国际化走到国际市场是不是就不会卷了？ 截至目前国内已经上市了6个国产的PD-1单抗，欧美市场则是上市了4个PD-1单抗和3个PD-L1单抗，明年我们将会看到君实、信达、百济三家国内头部biotech在FDA申报PD-1上市申请的结果，分别是鼻咽癌、非小细胞肺癌和肝癌适应症，另外康方生物也申报了鼻咽癌的上市申请，明年恒瑞医药的一线肝癌适应症将会向FDA提交上市申请——中国企业将会把这种内卷带到国际市场。 相比于数量上的压力，布局国际市场更大的压力来自随时被对手颠覆带来的恐惧，如恒瑞医药展示的一些比较有信心的靶点拿到美国市场做临床，但是我们也在个别领域看到了其他海外药企在研的更具潜力的产品，可能会导致恒瑞医药的产品花费大量资金做完全球多中心III期临床后却面临更优秀产品的竞争，这在新药研发中是不可完全避免的风险，也是此前国内市场还未展现过的风险。 国际化不是把产品拿出去做临床、在海外建团队就够了，这点我们能意识到，相信国内出海的创新药企业也能意识到并做了一些准备，对于投资人来说需要选择踏实、可信赖的创新药企业（团队），也需要经常关注海外相关领域的最新研发进展和技术突破。 02 重新定义创新 恒瑞医药研发日中对于重新定义创新这个事情做了很多的描述，谈几点比较重要的内容，也欢迎大家的补充。 （1）靶点前移，承担更高的研发风险，以解决未满足的临床需求 恒瑞医药目前有50多个创新产品在临床开发，合计有240多个在研的临床项目，另外有20多个即将进入临床阶段的新项目。此前我曾经花费了两天的时间把恒瑞医药近乎所有的在研管线全部梳理了一遍，已经明显感受到了靶点前移的趋势，有的靶点甚至是海外还在进行II期临床或者刚刚开III期临床，而恒瑞医药就已经可以启动I期临床，如果恒瑞医药可以进一步的借助国内临床资源丰富的优势，可能同靶点药物上市时间与海外的差距可以缩短到一两年甚至同步上市。 更早期的靶点跟随意味着更大的风险，恒瑞医药的管线中已经有多个早期的分子停掉，目前国内的很多药企给投资人的感受是每个靶点都能成药，但是实际的研发中可能新靶点会的成药性会被证伪，也可能分子的设计与竞争对手有较大的差距，这也是创新药研发的必经之路，恒瑞医药虽然没有刻意的讲这个事情，但他们应该早就对此有深刻的认识。 （2）全方位布局疾病领域，治疗领域全面布局以形成互补 如图所示恒瑞医药布局了九大领域，从研发管线梳理中我们可以看到，公司最核心的研发领域应该是肿瘤、自身免疫病、疼痛管理、代谢和心血管，不同的领域恒瑞医药有不同的布局。 在肿瘤领域恒瑞系统性、全方位的布局了肺癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌等国内外高发的大癌种，成专科、成体系的布局是我们认为在国内市场的重要竞争力的体现。同时恒瑞医药在肿瘤免疫领域全面布局，以及探索肿瘤疫苗领域，新冠疫情中爆火的mRNA技术实际上恒瑞早在疫情前就已经进行相关技术平台的布局和探索以进行肿瘤疫苗的开发。 在上一篇文章里我们介绍了国内自免领域是与海外药品市场存在巨大差距的领域（对比海外创新药市场，国内市场方向在哪里？），尤其是这个领域有大量的重磅大分子药物，而我国的大分子药物市场刚刚兴起，并且由于大分子的定价普遍较高，主要在肿瘤等重症领域应用，市场教育的不足使得大分子自身免疫病新药在其他领域的应用还没全面铺开。恒瑞医药在自免领域有最完善的布局，IL-17A、JAK1等近年海外最具市场空间的靶点已经进入临床后期。 哮喘和慢性肺可能是下一个类糖尿病的领域，慢病患者基数大且在我国的诊疗率非常低，针对哮喘的不同分型，恒瑞医药针对性的进行不同靶点的开发，包括IL4/IL5/TSLP等以及后续还会继续拓展，从而希望实现对该疾病领域全方位的管理。实际上此前我们也看到恒瑞研发了一些呼吸科吸入制剂的仿制药，只是当前战略已经是全面转型创新，不再在仿制药上做过多的投入。 中美哮喘发病率和诊疗率 中美COPD发病率和诊疗率 我们在上一篇文章中同样讲到了糖尿病领域国内与海外用药的差距，恒瑞医药对DPP-4、SGLT-2、GLP-1（包括双激动剂等）、胰岛素等四大类型的抗糖尿病药物做了全面布局，其中瑞格列汀和恒格列净预计已经临近上市，另外公司进行了大量的复方制剂的开发，差异化布局的同时也可以最大化当前研发管线的价值。 （3）对国际化前所未有的重视 恒瑞医药目前有24项在研的海外研究、10项计划中海外研究项目，目前已经有7个国际多中心III期临床试验项目和12个海外在研I期项目，预计卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的适应症将在明年向FDA提交上市申请。 另外公司强调改变过去海外临床研发借助CRO的模式，逐步建立自己的运营和监查团队，从而真正掌握对整体项目进度的实际把控与主动权。 再简单点说就是借助CRO的模式之下企业与PI的接触是比较少的，尤其是在海外临床资源不如国内这么丰富的情况下，如果企业、项目不能得到PI的充分了解和认可，临床入组的速度可能就会比较慢，而目前全球新药研发非常追求效率。 除了多年以前就建立的海外早期研发实验室和团队外，目前海外的临床研发团队也已经超过百人，引入了多个顶尖人才作为欧洲、美国和澳大利亚临床团队的领军人物。 03 新征程 我们国内的很多医药投资人对恒瑞医药寄予厚望，希望看到恒瑞医药成为中国版的辉瑞，但是飘总在研发日也谦逊的说到，“国内哪有所谓的big phamra，恒瑞医药充其量还是山德士或者迈兰，把恒瑞描绘为big pharma就是高抬了公司”，“公司现在转型阶段什么也不是，不是biotech、不是big pharma、不是仿制药企业”。而张连山张总说到恒瑞现在更像是biotech。 恒瑞医药现在更像是biopharma与仿制药企业的结合，一方面是仿制药业务虽然还能贡献一笔规模不小的现金流来支撑创新研发，但同时也对合并报表的业绩带来不小的短期压力，但诺华原本的仿制药业务部门山德士2020年收入接近百亿美元，辉瑞剥离出去的非专利药业务部门辉瑞普强收入超过百亿美元。仿制药业务并非毫无价值，尤其是对于当前需要大笔投研发投入积累研发管线的国内创新药企业来说。 另一方面恒瑞医药研发管线布局的广度远非国内任何一个或几个biotech所能可比的，这并不会因为短期股价的涨跌而发生改变。 对内，恒瑞医药研发管线持续充实，在海外启动的7个注册III期临床和十几个早期临床都会占据大量的研发投入，上半年海外研发投入已经占研发费用总额的四分之一，而海外目前只有少量仿制药收入；销售团队改革大刀阔斧，尤其是在仿制药全面加快集采进度的背景下，调整原有仿制药销售团队的压力更加凸显。研发投入的高增长和销售团队的变动都会对短期的业绩带来一些扰动。 对外，恒瑞医药兼收并蓄，license out的合作并不少，除了最早的PD-1的海外授权终止外，早在2018年恒瑞就将JAK1抑制剂授权给美国Arcutis公司、BTK抑制剂授权给美国TG公司；license in项目也是逐渐起势，与璎黎药业合作引进的PI3Kδ、与万春医药合作引进的普那布林以及与天广实合作引进的第三代CD20单抗等。 做创新药研发是十年磨一剑的事情，恒瑞医药目前上市有8个创新药品种，上半年贡献了52亿元的收入，是过去十年恒瑞医药第一步创新转型的兑现带来的第二曲线。而短期的不利因素扰动过后，将是恒瑞医药创新转型第二阶段新征程的展现，有挑战，也有期待。 |
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