一讲七问，这些问题，陈胜良教授向您深入浅出娓娓道来。经常感觉反酸、烧心，有时还会感觉咽痒、喉部不适、口苦？甚至因此影响睡眠，还可能跑到心内科检查，发现心脏根本没有问题？而这，可能是胃食管反流病（GERD）。GERD[1]是一种慢性、进展性疾病，包括非糜烂性反流病（NERD）、反流性食管炎（RE）及巴雷特（Barrett）食管。近年来，我国GERD患病率呈逐年增高趋势，但与此同时，GERD诊断率较低、治疗率和规范化明显不足的现状却日益凸显。针对上述GERD临床诊疗中的常见困惑与难点，我们特邀上海交通大学医学院附属仁济医院陈胜良教授分享经验，献上干货满满的一堂佳课！GERD是一种发病机制复杂且易复发、病程长的疾病，该病有哪些危害？
GERD[1]是指胃、十二指肠内容物反流入食管引起不适和并发症的一种疾病。GERD临床表现多样，以烧心和反流症状最为典型，其他不典型症状还包括胸痛、胸闷、上腹烧灼感、上腹痛、上腹胀、嗳气等，以及慢性咳嗽、哮喘、咽喉炎和牙蚀症等食管外症状。RE是GERD的一种较为严重的类型，内镜下表现为食管远端黏膜破损，并根据黏膜损伤程度，分为A、B、C、D四级（洛杉矶分级法，LA），其中LA-A程度最轻微（一个或一个以上食管黏膜破损，长径≤5 mm），LA-D程度最重（黏膜破损融合，至少达到75%的食管周径）[2]。RE的并发症包括食管狭窄、出血和穿孔、Barrett食管，其中Barrett食管[3]被定义为内镜下食管鳞状上皮与柱状上皮的交界线相对于胃食管结合部上移，并且组织学证实正常复层鳞状上皮被化生的柱状上皮所取。Barrett食管有发展成为食管腺癌的风险。GERD的治疗目标由患者的临床症状及内镜下表现共同决定：对于仅有症状、无镜下黏膜损伤的NERD患者，治疗目标以改善症状、提高生活质量为主；对于存在黏膜损伤的RE患者，则侧重于促进黏膜愈合、避免出现相关并发症；对于已存在柱状上皮化生的患者，则需警惕癌变，必要时可考虑介入治疗将病变组织剔除，并持续抑酸治疗，以防止疾病进一步进展。正常情况下[4]，食管胃交界处的下食管括约肌、膈肌等通过协同作用，在胃食管交界处共同形成高压带，即形成抗反流屏障，而这一“屏障”遭到破坏，就导致了GERD。导致GERD的病理性原因有以下两种情况，一种是膈疝，是指胸部肺下部和腹部交界处之间膈肌出现了裂孔，从而导致GERD。目前认为膈疝后天性病因主要和肥胖及腹内压力升高有关。还有一种情况是食管下括约肌受副交感神经支配，当一个人神经紧张、焦虑暴躁、整天忙碌不停、得不到充分的休息时，食管下括约肌将会松弛，从而导致GERD反复发作，临床中应注意鉴别。因此，以上反流相关因素不去除，在大多数患者中，GERD将长期存在，病程长且易复发。但值得注意的是，大部分GERD患者可通过规范的治疗达到疾病控制目标，仅有少部分患者，疾病会进展至严重状态。胃酸、胃蛋白酶等是胃内容物的主要成分，胆汁酸、消化酶是十二指肠内容物的主要成分，其中胃酸与胃蛋白酶是反流物导致食管黏膜损伤的主要原因[5]，因此，抑酸治疗是GERD的首选治疗。①治疗目标：以RE为例，胃酸与胃蛋白酶在损害食管黏膜中发挥协同作用：在pH＜4的酸性环境中食管黏膜足以造成损害[6]，而本不具有生物活性的胃蛋白酶原也会在pH＜4的环境下被激活成为有活性的胃蛋白酶，加重对食管黏膜的损伤；而胃内酸性环境的持续时间越长，意味着反流物对于食管黏膜的损害时间越长。因此，针对RE患者，抑酸治疗的目标需保证每天食管下段pH＞4的时间超过18小时[7]，即一天中有75%的时间食管下段的pH＞4；②治疗疗程：一般认为质子泵抑制剂（PPI）治疗RE至少8周能够保证黏膜彻底愈合[8]，之后再根据患者的情况制定维持治疗方案；③选择合理的抑酸药物：PPI是临床常用的抑酸药物，但其在治疗中仍存在未被满足的需求。主要是由于[9]：PPI的作用机制决定了其只有在进食后刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能发挥最大的抑酸效果，故PPI需在餐前服用，如餐前漏服，则影响抑酸效果，也可能随之导致患者治疗依从性下降。相比而言，全新抑酸机制的钾离子竞争性酸抑制剂（P-CAB）富马酸伏诺拉生片（简称“伏诺拉生”）不受进餐时间影响，服用方便，用于RE的治疗可加速黏膜愈合，疾病可以得到更好地控制[10]。需要特别强调的是，虽然抑酸治疗很重要，但其并不能解决所有GERD问题，例如对于存在胃食管结构异常（如食管裂孔疝）的患者，仍需通过手术修补等方式治疗[3]。临床疗效方面，伏诺拉生具有较好的促进黏膜愈合的优势。日本一项随机、双盲、多中心、平行对照研究[11]，纳入了409例≥20岁、门诊内镜检查证实RE（LA分级A-D级）的患者，按照1:1比例随机接受伏诺拉生20mg QD（n=207）或兰索拉唑30mg QD（n=203）治疗8周。研究结果显示，伏诺拉生治疗8周黏膜愈合率高达99.0%，且4周黏膜愈合率与兰索拉唑8周相当，分别为96.6%和95.5%；在LA C/D级RE患者中，伏诺拉生治疗8周黏膜愈合率显著高于兰索拉唑（98.7%对比87.5%，P=0.0082），症状改善率也更具优势。相比于艾司奥美拉唑和雷贝拉唑，伏诺拉生可以强效持久抑制胃酸分泌。一项纳入20例健康日本成年男性志愿者的随机、开放标签、两阶段交叉研究[12]，分为伏诺拉生20mg vs艾司奥美拉唑20mg组（n=10）；伏诺拉生20mg vs雷贝拉唑10mg组（n=10），评估两组志愿者基线、首剂和第7天24h胃内pH值随时间变化情况。研究显示，伏诺拉生首剂与第7天的胃内pH曲线大致重合，而PPI的第1天和第7天胃内pH曲线有明显的差异。可见伏诺拉生给药第1天即可以达到最大疗效。另外，伏诺拉生不受餐食影响[13]，作用持续时间更长，可在一天内任意时间服用，有助于提高患者的治疗依从性。在药物代谢方面[14]，伏诺拉生主要通过CYP3A4代谢，与其他药物的相互作用少，如心血管病患者需合并使用抗血小板药物（如氯吡格雷）等药物多经过CYP2C19代谢，因此，伏诺拉生不影响氯吡格雷的临床疗效。在经济性方面[15]，伏诺拉生2020年底被正式纳入医保后，日均及疗程费用显著降低，同时与PPI相比具有长期成本效果优势。综合抑酸疗效、服用便利性及经济性等多方面因素，伏诺拉生已成为临床中的一个新选择。我国2020版GERD共识推荐[3]，由于反流事件无法完全去除，患者需要长期抑酸治疗。对于NERD患者可以根据症状是否改善，采用按需治疗。而对于RE患者，由于其食管黏膜的损伤程度与患者的症状情况并不完全一致，因此不能仅依靠于症状指导用药。对于RE患者，需定期进行内镜随访，例如每3个月或6个月一次随访，判断当前治疗强度是否能满足RE不复发或不进一步进展。以此来决定抑酸强度、用药频次及剂量，并在维持治疗期间不断摸索治疗规律，制定个体化的治疗方案。更多GERD精彩内容，学习5-7问 夜间烧心明显主要与以下几方面因素相关：①夜间休息时，副交感神经兴奋，导致胃酸分泌增多；②夜间睡眠时的平卧体位，易导致反流增加；③存在睡眠呼吸暂停的患者，可能因睡眠中胸腔负压，导致反流增加。夜间胃酸分泌增加，对于患者的疾病进展、临床症状及生活质量均有不良影响[16]，对于此类患者，需选择抑酸作用时间相对长的药物，如伏诺拉生的半衰期达9小时，可以很好的控制夜间酸反流。也正因如此，临床中常规治疗后仍有夜间烧心症状的RE患者，会考虑调整应用伏诺拉生治疗。此外，也可在患者睡前或晚餐后加用H2受体拮抗剂与PPI联用[17]，H2受体拮抗剂可通过发挥抗组胺作用，减少十二指肠黏膜炎症，适合用于伴胆汁反流的患者。但需注意的是，H2受体拮抗剂多在连续用药2周后出现耐药，不能长期应用。对于存在胃食管结构异常的患者，则通过药物治疗很难达到理想效果。在生活方式上，抬高床头、精神心理因素的干预等也能够在一定程度上帮助缓解患者的夜间烧心症状。部分RE患者总是反酸，服用了PPI效果也不很理想，饮食干预也有，但效果不佳，接下来该如何处理？
药物调整方面，对于PPI难治性RE患者，首先应考虑抑酸治疗的优化：如用P-CAB代替PPI[18]。但如优化抑酸治疗后仍无明显改善，且经检测证实存在与症状相关的反流则可考虑手术或介入治疗。仍未改善者，应考虑有功能性烧心和食管高敏感的可能性。此外，生活方式的干预，如夜间抬高床头，进行心理因素的干预治疗等也可能有助于改善患者的临床症状。慢性咳嗽是GERD的常见食管外症状。针对存在慢性咳嗽的患者，在确诊反流相关前需先排除非反流因素，如呼吸道疾病所致。根据《2020年中国胃食管反流病专家共识意见》，首先应进行反流相关症状的评估，如烧心、反流、胸痛、胸闷等症状，可通过反流性疾病问卷量表（RDQ）或胃食管反流病问卷量表（GerdQ）进行辅助诊断；在辅助检查方面，内镜检查、食管阻抗-pH监测、食管高分辨率测压等可帮助进行确诊。此外，可进行抑酸治疗试验，观察患者咳嗽症状在抑酸治疗后有无改善，来确定是否为胃食管反流性咳嗽，该方法简便、无创[3]。但与具有典型症状的GERD患者相比[17]，GERD食管外综合征常见且不易治疗，通常建议延长疗程至12周，并尽量选择更强效的抑酸药物，以免由于抑酸不达标而影响治疗效果。审批号：VV-MEDMAT-53086 批准日期：2021年9月24日 到期日期：2023年9月24日 [1]Vakil N,et al.The American journal of gastroenterology,2006,101(8):1900-1920;quiz 43.[2]Armstrong D,et al.Gastroenterology,1996,111(1):85-92.[3]2020年中国胃食管反流病专家共识[J].中华消化杂志,2020,40(10):649-663.[4]魏从光,等.武警医学,2020,31(06):542-545.[5]李宝杰.世界华人消化杂志,2000(10):1128-1130.[6]吴小平,等.反流性食管炎[J].中国实用内科杂志,2010,30(08):700-702.[7]李瑜元.中华消化杂志.2001;21(11):645-646.[8]Gralnek IM,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2006;4(12):1452-1458.[9]Philip O,et al.Am J Gastroenterol.2013;108:308-328.[10]Otake K,et al.Adv Ther.2016 Jul;33(7):1140-57.doi:10.1007/s12325-016-0345-2.[11]Ashida K,et al.Aliment Pharmacol Ther.2016;43(2):240-51.[12]Sakurai Y,et al.Aliment Pharmacol Ther.2015 Sep;42(6):719-730.[13]Jenkins H,et al.Aliment Pharmacol Ther.2015;41(7):636-48.[14]Edoardo Savarino,et al.2017 Aug;18(11):1145-1152.[15]Zhenhua Wang,et al.COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS OF VONOPRAZAN VERSUS PROTON PUMP INHIBITORS IN THE TREATMENT OF REFLUX ESOPHAGITIS IN CHINA.Data on file.[16]王学勤,等.胃肠病学,2017,22(10):610-615.[17]汪忠镐,等.中国医学前沿杂志(电子版),2019,11(09):30-56.[18]Junichi Akiyama et al.Digestion.2020;101(2):174-183.
陈胜良 医学博士、理学博士、美国密歇根大学博士后 主任医师、教授、博士研究生导师 上海交通大学医学院附属仁济医院消化科行政副主任 中华医学会消化病学分会心身消化组组长，胃肠动力组委员 中华医学会心身医学分会委员，消化心身组组长 世界中联消化专业委员会常委 中国中西医结合消化专业委员会常委 上海市医学会消化系病分会委员胃肠动力组组长 上海市医学会心身医学分会委员 中华消化心身联盟创始人 北京医爱公益基金会创始人 Psychosomatic Gastroenterology创刊主编 擅长学术领域 临床实践：疑难消化病，功能性胃肠病，消化内镜诊疗
基础研究：肠脑互动神经胃肠病学，神经黏膜炎症，胃肠道黏膜癌前状态 声明：本材料仅供中国大陆境内的医疗卫生专业人员作为学术参考，而非针对一般公众，亦非广告用途。医疗卫生专业人员在做出任何与治疗有关的决定时，应根据患者的具体情况，参照药监局核准的药品说明书。如果您不是卫生医疗专业人士，请勿阅读和/或传播本材料。
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