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撰稿: 医伴旅内容团队
原创文章，未经许可，请勿转载 化疗时代 胆道系统肿瘤（BTC，Biliary Tract Cancer）由胆囊癌（GBC）、胆管癌（CCA）和壶腹癌（AVC）三大主要部分组成，其中，胆管癌又包括肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）；肝外胆管癌包括：肝门胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）。胆道系统肿瘤绝大多数为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，5年生存率不足5%。中国胆囊癌、胆管癌发病率高于全球平均水平，预后差。中国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4-3.8%，居消化道肿瘤第6位，5年生存率仅5%。胆管癌起源于胆道上皮细胞，约占消化道肿瘤的3%和肝胆恶性肿瘤的10-15%，5年生存率仅10%。
晚期胆道系统肿瘤系统治疗停滞在化疗时代已逾20年，一线标准方案仍为吉西他滨+顺铂。ABC-02研究显示，吉西他滨联合顺铂虽为BTC一线标准化疗方案，但ORR仅26.1%，mOS为11.7 个月 vs. 8.1 个月，不到一年。长期以来，晚期胆系癌患者并没有更好的治疗选择，存在着未被满足的医疗需求，靶向和免疫的进展促进了新疗法的产生。肝外胆管癌和胆囊癌靶点稀少且分散，肝内胆管癌成为靶向治疗突破口。FGFR（成纤维细胞因子受体）是首个获FDA批准的胆道癌靶向类药物靶点。FGFR可激活下游RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等多条通路，其中FGFR2与肿瘤增殖、迁移及分化相关。突变形式包括：融合、重排、框内缺失。IDH（异柠檬酸脱氢酶）是三羧酸循环的限速酶，催化异柠檬酸产生α-酮戊二酸。IDH突变会导致其功能缺失，将α-酮戊二酸转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸。Pemigatinib多中心、开放、单臂治疗晚期胆管癌患者II期研究共纳入146例经过≥1线治疗的晚期胆管癌患者，分为3个队列：FGFR2融合/重排（n=107，98%为肝内胆管癌患者）；其他FGFR突变（n=20）；非FGFR突变（n=18），所有患者均接受Pemigatinib治疗（13.5 mg qd，用2周歇1周）。FGFR2融合或重排患者ORR为35.5%，其中3例患者完全缓解（CR），CR率为2.8% ，部分缓解率（PR）为32.7%，达到主要研究终点，同时对其他FGFR突变类型和非FGFR突变患者的ORR为0。另一项ClarlDHy研究显示，IHD1抑制剂Ivosidenib显著延长PFS但OS未达预设值，ORR仅为2%。靶向治疗领域依然存在一些问题，比如胆囊癌和肝外胆管癌相关靶点仍较为缺乏。大型胆道系统肿瘤靶向研究方兴未艾，相关靶点获益仍有待验证且不足以证明药物在我国肝癌患者中的疗效。KEYNOTE-028&158研究显示，帕博利珠单药二线治疗晚期胆道癌ORR仅为5.8-13%，且未见与PD-L1状态相关趋势。基于免疫检查点抑制剂的联合治疗是胆道肿瘤治疗的新选择，免疫联合治疗有望带来更好的疗效获益。免疫联合化疗促进肿瘤新抗原释放，激活免疫。
卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗肝细胞癌或胆管癌Ⅱ期研究是一项单臂，多中心Ⅱ期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗的有效性和安全性。研究的主要终点为ORR和安全性。结果显示，34例肝细胞癌患者可评估，9个有响应的患者，其中6个仍在缓解中。43例胆道癌患者可评估，中位暴露时间为2.9 m，数据截止时, 61.7% 胆道癌患者仍在服用药物。mOS在肝细胞癌和胆道癌中均未达到。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）肝细胞癌占85.3%，胆道癌占57.4%，仅有1例胆道癌患者因治疗相关不良事件（与FOLFOX4相关的复发性2级贫血）而停止治疗。首个正式发表的免疫联合化疗治疗晚期胆道癌有效性和安全性的临床研究——卡瑞利珠单抗（ SHR-1210 ）联合GEMOX一线治疗胆道癌单臂探索性研究招募了37名既往未接受过奥沙利铂、吉西他滨、PD-1/PD-L1抗体治疗的晚期胆道癌患者。研究终点为6个月PFS率和安全性，次要终点为ORR、DCR、DOR、OS。研究纳入胆管癌22（59%）例，胆囊癌15（41%），且未排除壶腹癌患者，纳入标准更接近临床实践情况。结果显示，ORR为54%，DCR为89%，6个月PFS率为50%。单纯化疗一统晚期胆管癌系统治疗的格局正在被打破，针对联合治疗的方式、生物标志物的探索以及对胆道恶性肿瘤形成过程中分子机制的研究将有助于胆道恶性肿瘤治疗的进步。针对靶标阳性群体进行富集的研究可能会给胆道恶性肿瘤治疗带来突破，FGFR融合和IDH突变作为治疗靶标具有探讨性，但整体适用人群以及疗效尚有局限性。目前研究显示患者具有相对高的肿瘤突变负荷，与免疫疗法的效果密切相关。免疫联合抗血管生成、联合化疗显示了比单药更好的疗效数据；卡瑞利珠单抗联合GEMOX治疗胆道系统肿瘤患者疗效突出。卡瑞利珠单抗联合GEMOX方案被2019胆囊癌诊断和治疗指南以及2020年CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南推荐，为中国患者带来确切获益。
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