关于默沙东的Molnupiravir，那些我们知道与不知道的事实

默沙东和Ridgeback成功研发了使新冠患者免于住院的药物，该消息成为新闻头条，并对股市造成了影响。但是，正如新闻稿公布数据时经常出现的情况一样，仍有许多问题有待解答。

临床医生们对这种名为Molnupiravir的药物感到兴奋，因为与目前必须静脉注射的新冠抗病毒治疗相比，给患者提供一种药片治疗方案要容易得多，即使需要连续5天每天两次服用药片。

目前还不清楚这种疗法将在多大范围内使用。此外，投资银行的金融分析师们也在讨论这种新药究竟能带来多少亿美元的销售额。

 

在我们更多地了解Molnupiravir以及其他公司正在开发的其他抗冠状病毒药物时，需要记住一些事情。

 

01

有多少其他抗新冠药物最终会被证明有效?

如果足够早的服用Molnupiravir，是否能帮助到新冠患者是其成功的重要原因之一。

Molnupiravir确实有效，它减少了50%的住院率；对患者的存活率也有影响。这使得它成为游戏规则的改变者。它的成功也增加了其他药物被证明有效的可能性。

 

目前针对新冠病毒的口服药物（多为小分子治疗药物），已取得不错的进展。

至少有5种治疗药物处于研发后期，预计今年molnupiravir有望在美国上市：除此之外，还有辉瑞的PF-07321332，口服3CL蛋白酶抑制剂，目前正式进入III期临床试验；日本盐野义公司的s217622，口服3CL蛋白酶抑制剂，目前也正在III期临床试验，官方消息接近尾声；开拓药业研发的普克鲁胺，雄激素受体拮抗剂 ；罗氏的AT-527，和Remdesivir和molnupiravir同属于RdRp抑制剂，目前进展也是III期。

 

所有这些药物的另一个积极迹象是：由吉利德生产的静脉抗病毒药物瑞德西韦在出现症状后的三天内也显示出阳性结果。这是不现实的——它必须通过静脉注射三天——但这预示着抗病毒药物显示出一定的疗效。这些药甚至有可能是联用的。

02

Molnupiravir安全性如何?

显然，在新冠早期使用的药物需要完全地安全性。到目前为止，新闻稿中的数据看起来都非常好。服用安慰剂组的患者由于明显的副作用而退出研究的可能性，是实际服用Molnupiravir患者的三倍。这可能意味着新冠的副作用比药物更严重。

 

但从这些数据中只能看到这么多。Molnupiravir通过打乱病毒复制其遗传物质RNA的方式来阻止病毒复制。

有人担心它可能致突变，结果可能会导致出生缺陷。在临床试验中，女性和男性都被告知在服药期间和服药后至少四天内，要么禁欲，要么采取避孕措施。育龄期的孕妇也需要进行阴性妊娠测试才能开始服药。

 

还有其他影响吗？默沙东顶级病毒学家Daria Hazuda在周五的记者电话会议上表示，默沙东和Ridgeback已经研究了该药在细胞系和动物模型中的诱变潜能，这些细胞系和动物模型通常用于药物开发，并被监管机构所接受。

 

“我想说的是，在我们所研究的所有模型中，我们没有看到这种药剂具有诱变潜能的证据。”Hazuda说，“我们非常放心，如果按照预期使用，在我们观察到的浓度和我们在患者身上达到的浓度，这种药物将是安全的。”

 

Schinazi教授是Emory大学的教授，他虽然没有研究Molnupiravir，但是对Molnupiravir的活性物质NHC研究很多年，并撰写了多篇关于该化合物的论文。

 

Schinazi教授告诉《巴伦周刊》，他认为在获得更多数据之前，Molnupiravir不应用于孕妇或育龄青年。

默沙东的Molnupiravir试验排除了孕妇；据追踪临床试验的联邦政府网站称，该试验的科学家要求男性参与者在服药期间“避免与异性性交”。

 

今年5月，Schinazi和北卡罗来纳大学的科学家在《传染病杂志》上发表了一篇论文，报告称NHC在一项旨在检测动物细胞培养物突变的实验室测试中引起突变。

“宿主的风险可能不是零”，作者总结说。“评估这种药物的效用应该在那些可能获得最大利益的人中进行，并应提供监测以评估潜在的长期基因毒性副作用。”

 

Shuntai说，“我担心这将导致长期的突变效应，甚至癌症”。“这种药物将被纳入 DNA，生物化学不会说谎”。考虑到人类细胞用来限制突变影响的各种系统，Molnupiravir会产生什么长远影响还不得而知。

 

03

Molnupiravir是否只用于未接种疫苗的患者？

默沙东的试验完全是在没有接种疫苗的患者中进行的。这使得证明这种药物可以降低住院率和死亡率容易得多——因为以前没有接种过疫苗的病人更有可能住院或死亡。

 

但这是否意味着，在实践中，该药物将只用于未接种疫苗的患者，还是也可以用于突破性感染的病例？这很难说。有突破性感染的病人住院的风险较低，这可能会改变药物的风险收益计算。

 

04

Molnupiravir市场会有多大?

SVB Leerink分析师Daina Graybosch周一上午在给投资者的一份报告中预测，Molnupiravir的销售额将在2022年达到每年近50亿美元的峰值。

 

这里面有很多假设，其中一个假设是先行者优势，即默沙东和Ridgeback将比其他在研药物使用的更多，而且接种了突破性感染疫苗的患者也将有资格获得该药。

 

独立股票研究公司Wolfe Research的Timothy Anderson持相反观点，他认为现在公布Molnupiravir的销售数字还为时过早，部分原因是无法获得竞争公司的数据，也因为其他问题仍然存在。

 

Anderson在给客户的一份报告中写道:“在美国和其他发达市场，疫苗接种率继续上升，这意味着有资格使用Molnupiravir的患者群体(即大多数未接种疫苗的人，风险较高)将随着时间的推移而减少。”

 

他指出，要想成功地使用这种药物，还需要患者在发病早期接受测试。如果人们开始不接受检测，他们就不会接受Molnupiravir。

 

05

Molnupiravir将定价多少？谁将支付？

大多数分析师认为，Molnupiravir的成本是基于美国政府为锁定170万个疗程而花费的12亿美元，也就是每5天一个疗程700美元。但Anderson指出，罗氏开发的一种治疗流感的新药每疗程只需150美元。700美元的价格还能维持吗？

 

对于Molnupiravir的市场规模，有关支付和分销的评论可能会起到重要作用。Anderson在给客户的报告中假设，在美国，保险公司将通过传统渠道支付药物费用。

他预计，在700美元的价格下，保险公司将限制那些未接种疫苗和有多种疾病风险因素的人使用该药物——基本上与那些正在试验的人相似。

 

但也有可能在美国的销售主要是政府。这也是用于住院病人的瑞德西韦和由Regeneron与礼来开发的单克隆抗体的共同工作方法。政府是否会像处理单克隆药一样处理授予紧急使用授权的药片的分发？

06

Molnupiravir仿制药的价格或低至每个病人只需4.35美元

根据2021年6月默沙东与美国政府达成的协议，一旦Molnupiravir获得FDA的紧急使用授权（EUA）或上市批准，默沙东将获得约12亿美元，并向美国政府供应约170万个疗程的Molnupiravir。如此计算，每个病人5天的疗程，药物的费用大约是700美元。

 

除了美国，默沙东还与成熟的仿制药制造商签订了Molnupiravir非独家无偿许可协议，以便在104个中低等收入国家获得上市批准或紧急使用授权后加快Molnupiravir的供应。

 

2021 年 4 月，麻省理工学院的 Ahlqvist 等人对Molnupiravir 的工业化合成进行了分析，独立估算了该活性成分的生产成本。Ahlqvist 等人估计，从原料出发，采用优化的合成工艺， Molnupiravir活性成分的生产成本为427 - 799 美元/千克。

如果对合成过程中的乙醇进行回收利用，加上税和10%的利润，5天的药品费用应该在4.35美元左右。仿制药的价格约为原研药品价格的1/160。

 

一个病人5天疗程的价格折合成人民币也就30元左右，而且随着合成技术的改进，这一价格还会进一步降低。

 

07

新冠药物的供应将如何影响疫苗和其他治疗方法？

因为有治疗这种疾病的药片，就放弃新冠疫苗是没有任何意义的。好处是有附加作用的，如果有人得了突破性的感染，然后服用该药，那么他住院的风险就比只服用该药的人低得多。

 

但是，由于molnupiravir的存在，一些人可能会觉得接种疫苗的紧迫性有所降低，周五，辉瑞、BioNTech和Moderna的股票都出现了下跌。后两者在周一上午再次下跌。

 

Regeneron的股价也出现下跌，因为口服药物给治疗新冠的单克隆抗体带来了不确定性。

前景尚不明朗，其他公司可能会推出具有优势的抗体。一家名为Adagio Therapeutics的小公司最近公布了一种抗体的早期数据，该公司认为这种抗体可以一次性注射。

08

这种治疗与伊维菌素有什么关系？

这很简单：没有关系。值得一看的是，每种都有哪些数据可用。

 

具有讽刺意味的是，伊维菌素是默沙东的另一种药物。该公司捐赠的药物将用于治疗一种名为河盲症的寄生虫病，这是医药慈善事业的一个伟大例子。它也被用作治疗心脏蠕虫的兽药。

 

在疫情爆发早期，有细胞培养研究表明，伊维菌素和另一种药物羟氯喹可能值得测试作为新冠治疗药物。

多项研究都未能显示羟氯喹的益处，但伊维菌素的情况不那么明显。不过，在最大的研究中，由于普遍存在的缺陷，显示出某种益处的研究被撤回了。

 

在巴西进行了一项名为“共同试验”的研究，将伊维菌素与安慰剂进行了为期三天的疗程比较，结果显示，伊维菌素对住院患者和急诊患者没有任何益处。这就使得伊维菌素这种古老的抗寄生虫药物不太可能达到这种新型抗病毒药物的效果。

 

制药公司不太可能对较老的仿制药进行大规模、严格的研究——尽管诺华确实开始了羟氯喹的研究，但后来又停止了。

但就目前而言，伊维菌素不太可能成为世界所需的口服新冠药物。另一方面，Molnupiravir可能是。

 

参考资料：

What we know — and don’t know — about Merck’s new Covid-19 pill (statnews.com)