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泌乳素是垂体前叶分泌的一种肽类激素，泌乳素受体表达于多种外周器官，其生理效应主要是促进泌乳，影响乳腺和前列腺发育。生理状态下，泌乳素的分泌受多种神经递质的影响，多巴胺抑制泌乳素分泌，5-羟色胺（5-HT）、促甲状腺激素释放激素及催产素等可以刺激泌乳素分泌。女性处于哺乳期，泌乳素水平会生理性升高。当机体处于病理状态下时，泌乳素的分泌也会受到影响，比如鞍区肿瘤、甲状腺功能减退，闭经、多囊卵巢囊肿等妇科内分泌疾病等。高泌乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）是指晨起空腹2小时血清泌乳素男性>20ng/ml（424mIU/L），女性>25ng/ml（530mIU/L）。谈到精神疾病尤其是精神分裂症和HPRL的关系，大家首先想到的就是药物所致的HPRL，然而，精神分裂症疾病本身也是HPRL的危险因素，有研究发现未用药患者的HPRL发生率约为11%-46%，高于普通人群。抗精神病药是药物诱发HPRL的最常见原因。要了解药物诱发HPRL的原因，首先我们来一起回顾一下我们熟知的中枢神经系统的四条多巴胺通路：中脑边缘通路，黑质纹状体通路，结节漏斗通路和中脑皮层通路。目前精神分裂症公认的病理假说为患者中脑边缘通路多巴胺活性升高，出现幻觉妄想等阳性症状，中脑皮层通路多巴胺活性降低，出现阴性症状、情感症状及认知症状。那么在抗精神病药物治疗的过程中，药物除了拮抗中脑边缘通路D2受体外，还不可避免的会作用于结节漏斗通路，拮抗结节漏斗通路的D2受体，该通路的D2受体被拮抗后，多巴胺对垂体前叶分泌泌乳素的抑制作用被破坏，会引起泌乳素细胞脱抑制释放，从而引起HPRL。而目前所有的抗精神病药物都是通过拮抗多巴胺D2受体发挥抗精神病疗效的，因此，理论上讲，每种抗精神病药物都有诱发HPRL的可能。但事实上，并不是所有的药物都会引起HPRL。接下来我们一起了解一下药物诱发HPRL的影响因素有哪些。▌首先是药物与受体的亲和力，D2受体亲和力越强的药物，在垂体区域的D2受体也越容易被药物拮抗，就越容易引起HPRL；相反，有D2受体部分激动效应的药物，引起HPRL的风险就比较小，比如阿立哌唑；另外就是药物对5-HT受体的亲和力，前面我们提到，5-HT能够促进泌乳素的分泌，5-HT受体尤其是5-HT2a受体亲和力越强的药物，在垂体区域就更容易与5-HT2a受体结合，药物就会阻断5-HT促进泌乳素分泌的作用，从而降低泌乳素水平，引起HPRL的风险就越小。因此诸如氯丙嗪、利培酮等药物就比较容易引起HPRL，而氯氮平、喹硫平、齐拉西酮、布南色林、阿立哌唑等药物就不容易引起HPRL。▌其次是药物与受体（尤其是D2受体）的结合持续时间，与D2受体结合持续时间越长，越容易出现HPRL，对于那些快速解离的药物，出现HPRL的可能性就越小，比如喹硫平。▌最后是血脑屏障，近年来研究发现抗精神病药所致HPRL，血脑屏障是一个重要影响因素。抗精神病药需穿透血脑屏障进入脑内发挥治疗作用，而垂体区域因缺少血脑屏障的保护，血液中的药物很容易进入垂体区域，因此会出现HPRL。那些血脑屏障穿透力弱的药物，垂体区域的D2受体会更容易被药物拮抗，从而更容易引起HPRL，反之则不易引起HPRL。而影响药物血脑屏障穿透力的一个重要因素为P-糖蛋白，血脑屏障上的P-糖蛋白可将药物从血脑屏障内部泵至外周，从而直接影响药物在屏障内外的分布，如果一种药物是以P-糖蛋白为活性底物，那么这种药物更不易进入血脑屏障，垂体区域的D2受体会更容易被药物拮抗，从而引起HPRL，这类药物包括利培酮、氨磺必利、奥氮平、帕利哌酮等等；而非P-糖蛋白活性底物的药物更容易进入血脑屏障，就不易引起HPRL，例如布南色林、氯氮平、喹硫平等等，能够有效穿透血脑屏障，不会被P-糖蛋白作为底物转运，不易引起HPRL。女性：短期症状包括：黄体功能不足、月经周期缩短、卵泡发育不排卵、子宫内膜增生病变、泌乳、闭经、继发闭经、不孕不育、甚至生殖器萎缩。男性：性欲减退、勃起功能障碍、睾丸生精障碍、胡须、阴毛稀疏、睾丸变软、不育、乳房发育等等。HPRL患者的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）升高，高密度脂蛋白（HDL）降低，降低糖耐量和导致高胰岛素血症，增加远期心脑血管疾病的发生率，长期HPRL患者雌激素水平下降，引起患者骨密度降低，还可能增加乳腺癌、前列腺癌和垂体瘤的风险。前面我们分析到，抗精神病药物是患者出现HPRL的主要因素，因此在治疗的过程中要减少或避免HPRL需要做到如下几点：1. 合理选用抗精神病药：对于首次发病或早期精神分裂症患者，我们应尽量选择HRPL风险低的抗精神病药，避免药物引起HPRL。如前文所述，尽量选择对D2受体亲和力较低，或D2受体快速解离，或有D2受体部分激动作用，或对5-HT2a受体亲和力较强，或血脑屏障穿透力更强的第2代抗精神病药（如阿立哌唑、齐拉西酮、鲁拉西酮、布南色林、喹硫平、奥氮平、氯氮平等）。2. 定期监测：在给患者处方抗精神病药物之前，应评估患者的泌乳素水平，患者服用抗精神病药治疗3个月时需要复测泌乳素；如果患者在治疗过程中出现了HPRL及相关临床症状，需接受临床干预，则需要在干预后每个月复测一次泌乳素水平；如果经过临床干预，患者的泌乳素水平恢复正常或HPRL相关临床症状消失，则每6个月至少复测一次泌乳素水平。3.及时干预：如果患者在服用抗精神病药物过程中出现了HPRL，目前各个国家的指南推荐如下干预措施：（1）减少抗精神病药的剂量；（2）联合其他药物治疗（阿立哌唑、二甲双脈、中成药、多巴胺激动剂）；（3）换用其他抗精神病药。首先我们看一下减少抗精神病药的剂量，有研究认为抗精神病药剂量过大是HPRL的危险因素，因此降低抗精神病药剂量有可能降低患者体内泌乳素水平。对于处于维持期治疗阶段的患者而言，减量也许会是一个首选的干预措施，但对于处于急性期治疗阶段或巩固期治疗阶段的患者而言，减少药物剂量，很可能会出现症状复燃或复发。因此，能否减量，能减多少剂量，需要结合患者的临床症状、既往治疗经验及治疗阶段等多种因素综合考虑。再看一下联合治疗的干预措施，目前联合阿立哌唑治疗降低HPRL患者体内的泌乳素水平，已有诸多的循证学证据支持，推荐联合使用阿立哌唑的剂量范围为5-20mg/d。也有一些研究支持联合二甲双胍治疗，二甲双胍有助于减轻抗精神病药所致HPRL相关症状，但使用二甲双胍的安全性需要关注，须定期监测肝肾功能及血糖指标。目前相关临床研究样本量较小，证据级别较低，有待进一步验证。国内有一些联合中成药治疗的研究，相关药物包括芍药甘草汤、益母调经颗粒、乌鸡白凤丸、红花逍遥片、柴胡调和汤、滋肾柔肝汤等等，也可以给患者带来临床获益。但需要更多的临床研究支持。最后一种联合治疗方案是联合多巴胺激动剂治疗，溴隐亭或卡麦角林等多巴胺激动剂可以降低体内泌乳素水平，但使用多巴胺激动剂有可能恶化某些患者的精神病性症状，如加重幻觉和攻击性，临床用药需慎重。最后我们看一下换药治疗，换用对泌乳素影响较小的抗精神病药继续治疗也有助于降低患者体内的泌乳素水平。但需要强调的是，换药有风险，调整治疗前需要与患者及家属充分沟通，告知以下几点：（1）换药过程中患者的精神病性症状有可能复发或加重；（2）换用其他抗精神病药有可能产生新的不良反应，如奥氮平、氯氮平、喹硫平虽然对泌乳素影响较小，但代谢综合征风险较高；（3）换药后，患者的HPRL及相关症状有可能仍然存在。HPRL作为抗精神病药物治疗中常见的不良反应，不仅导致闭经、溢乳、性功能低下、骨质疏松及代谢异常等不良后果，还显著影响治疗依从性及预后，因此临床医生在为患者处方抗精神病药物时需要权衡利弊，需要兼顾短期疗效与长期不良反应及依从性的平衡，尽可能选择那些引起HPRL风险较低的药物，在治疗过程中也需要根据患者的情况定期监测血清泌乳素水平，一旦出现HPRL或相关临床症状，应该根据患者情况选择恰当的干预措施，以减少HPRL带来的危害。 参考文献： [1]Riecher-Rössler A,et al. Psychol Med. 2013 Dec;43(12):2571-82.[2]Stahl SM原著，司天梅,等译. STAHL精神药理学精要：神经科学基础与临床应用.第三版. 北京大学医学出版社, 北京, 2011: 236-238[3]Inoue T, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012 Oct1;39(1):156-62.[4]De Hert M, et al. Relationship between prolactin, breast cancer risk, and antipsychotics in patients with schizophrenia: a critical review. Acta Psychiatr Scand,2016, 133(1): 5-22[5]Brigitta E. Miyamoto et al. Guidelines for Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia,Psychiatr Ann. 2015;45(5):266–272.[6]Taylor D, Paton C, Kapur S (2015) The Maudsley prescribing guidelinesin psychiatry. Wiley Blackwell, West Sussex.[7]Wong-Anuchit C. Clinical Management of Antipsychotic-Induced Hyperprolactinemia. Perspect Psychiatr Care. 2016 Apr;52(2):145-52.
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