【原】代餐可阻止三阴性乳腺癌逃之夭夭

SIBCS 2021-11-03

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　　三阴性乳腺癌的雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2均为阴性，对内分泌治疗和HER2靶向治疗无效，而且由于三阴性乳腺癌存在大量癌症干细胞，容易引起化疗原发或继发耐药，并对免疫治疗产生免疫逃逸，继而导致癌症进展、复发和转移。2000年，意大利裔美国学者瓦尔特·隆戈教授发明了一种低卡路里、低蛋白质、低糖（碳水化合物）、高植物脂肪、高维生素、高矿物质（无机盐）、高膳食纤维的模拟禁食代餐，能够模仿定期禁食或五天禁食的效果，同时仍然为人体提供充足营养，有助于改善肥胖、衰老、糖尿病、心血管疾病，还有助于提高乳腺癌的化疗和内分泌治疗效果，并于2020年登顶《自然》正刊。现在，他又把视线转向了对内分泌治疗、HER2靶向治疗、化疗和免疫治疗效果不佳的三阴性乳腺癌。

前情提要

　　2021年11月2日，美国《细胞》旗下《细胞代谢》在线发表意大利米兰大学、意大利癌症研究基金会分子肿瘤研究所、意大利国家肿瘤研究所、美国南加利福尼亚大学的研究报告，发现模拟禁食代餐可激活三阴性乳腺癌细胞饥饿逃逸信号传导通路，并被对应靶点的激酶抑制剂阻断，防止三阴性乳腺癌和癌症干细胞逃逸。

　　首先，该研究利用三阴性乳腺癌小鼠模型发现，禁食模拟代餐通过降低葡萄糖水平，可显著减少癌症干细胞的蛋白质激酶PKA信号传导和癌症干细胞标志物，从而显著减少癌症干细胞数量并显著提高小鼠生存率。反之，激活PKA信号传导可逆转禁食模拟代餐诱发的癌症干细胞减少。

　　随后，该研究根据意大利国家肿瘤研究所晚期三阴性乳腺癌患者数据分析发现，治疗前血糖较低与血糖较高的患者相比，生存时间显著较长。

　　最后，该研究利用三阴性乳腺癌小鼠模型发现，禁食模拟代餐可激活已分癌细胞的生存和生长信号传导通路PI3K→AKT、mTOR、CDK4/6，这些靶点的激酶抑制剂可阻断这些信号传导通路，促进肿瘤消退，显著提高小鼠无进展生存率。模拟禁食代餐周期还可防止这些药物引起的高血糖和其他毒性。

　　因此，该研究结果表明，禁食模拟代餐对正常细胞、癌细胞和癌症干细胞具有广泛而不同的影响，可快速激活饥饿逃逸信号传导通路，并被对应靶点的激酶抑制剂阻断，禁食模拟代餐＋激酶抑制剂可引起三阴性乳腺癌消退，并减少药物毒性，提供了一种可能适用于许多恶性癌症的新方法，故有必要进一步开展人类临床研究进行验证。

　　此外，欢迎大家关注复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科杨犇龙医师新发的有点不医杨·跨界对谈第二期正片：医生里的联合国（二）

Cell Metab. 2021 Nov 2;33(11):2247-2259.e6.

Fasting-mimicking diet blocks triple-negative breast cancer and cancer stem cell escape.

Giulia Salvadori, Federica Zanardi, Fabio Iannelli, Riccardo Lobefaro, Claudio Vernieri, Valter D. Longo.

University of Milan, Milan, Italy; FIRC Institute of Molecular Oncology, Milan, Italy; Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy; University of Southern California, Los Angeles, CA, USA.

HIGHLIGHTS

Fasting/FMD depletes TNBC stem cells by lowering glucose levels
PKA activation reverses the FMD-induced reduction in cancer stem cells
In cancer cells, FMD activates starvation escape mechanisms that can be targeted
FMD + kinase inhibitors cause TNBC regression without drug toxicity

Metastatic tumors remain lethal due to primary/acquired resistance to therapy or cancer stem cell (CSC)-mediated repopulation. We show that a fasting-mimicking diet (FMD) activates starvation escape pathways in triple-negative breast cancer (TNBC) cells, which can be identified and targeted by drugs. In CSCs, FMD lowers glucose-dependent protein kinase A signaling and stemness markers to reduce cell number and increase mouse survival. Accordingly, metastatic TNBC patients with lower glycemia survive longer than those with higher baseline glycemia. By contrast, in differentiated cancer cells, FMD activates PI3K-AKT, mTOR, and CDK4/6 as survival/growth pathways, which can be targeted by drugs to promote tumor regression. FMD cycles also prevent hyperglycemia and other toxicities caused by these drugs. These data indicate that FMD has wide and differential effects on normal, cancer, and CSCs, allowing the rapid identification and targeting of starvation escape pathways and providing a method potentially applicable to many malignancies.

KEYWORDS: triple-negative breast cancer, cancer stem cells, fasting, fasting-mimicking diet, glucose, PKA, PI3K/AKT, mTOR, CDK4/6, starvation escape pathways

DOI: 10.1016/j.cmet.2021.10.008