新药开发的 “滑铁卢战场” 无疑是阿尔兹海默病（AD），临床失败率高达 99.6%，几大药企巨头纷纷在此折戟。渤健 Aduhelm 作为屈指可数的幸存者之一，今年获批的消息引起爆炸性反响。不过 Aduhelm 在获批后 3 个多月的销售额只有 30 万美元，患者刚过 100 名，这距离华尔街预测的今年年底约 10000 名患者开始疗程的推算相去甚远。在 Aduhelm 获批消息宣布不久，《自然 - 衰老》的一篇论文中，研究人员公布了一款 AD 疫苗 AADvac1 的临床试验结果，称似乎可以安全地清除大脑中不正常的 tau 蛋白。但，论文指出，该试验还无法检测到疫苗可以挽救大脑功能。AD 疫苗似乎成为了新药开发屡屡碰壁之后无奈的选择。目前公开信息可查的有超过 140 项针对 β 淀粉样蛋白（amyloid-β，后文将简称为 Aβ）的免疫疗法试验和超过 25 项针对 Tau 蛋白的试验，但截止目前 FDA 尚未批准任何 AD 疫苗。图 | 针对 Tau 蛋白的免疫产品和疫苗（来源：Taylor & Francis Online）临床转化带来新希望世界卫生组织在今年发布了《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》，据估计，目前有超过 5500 万人（65 岁以上的人群中，8.1% 的女性和 5.4% 的男性）患有痴呆症。估计这一数字到 2030 年时将上升到 7800 万人，到 2050 年时则将达到 1.39 亿人。2019 年，全球用于痴呆症的费用估计为 1.3 万亿美元。预计到 2030 年，这一费用将增至 1.7 万亿美元，而如果将护理费用的增加考虑在内，则为 2.8 万亿美元。在我国，目前有 1000 万 AD 患者，这一数字仍在攀升，预计到 2050 年我国 AD 患者将超过 4000 万。几十年来，科学家们一直在试验各种假说，试图找到并解决这种疾病。除了目前研究较多的 β 淀粉样蛋白和 Tau 蛋白之外，另一个策略是用抗神经炎症疗法治疗 AD。近日，研究方之一美国分子医学研究所（ Institute for Molecular Medicine，IMM）宣布，向其孵化的初创公司 Nuravax 授权 MultiTEP，这是一种通用疫苗平台技术。类似于流感疫苗或者新冠疫苗，该技术的目的也是激发系统对 “入侵者”（淀粉样蛋白和 Tau 蛋白）的极高免疫反应。图 | Nuravax 的 MultiTEP（来源：官网）该公司采用的正是一种不常见的方法，通过诱导抗体在治疗中的有效浓度，以对抗与 AD 和帕金森病相关的病理蛋白，比如淀粉样蛋白和 Tau 蛋白。老年人的免疫系统缺乏初始辅助性 T 细胞，但却充满了记忆性的辅助性 T 细胞。基于以上原理，Nuravax 正在设计疫苗来刺激这些辅助性 T 细胞与 B 细胞相互作用，从而产生大量的抗体。这些抗体可以阻止淀粉样蛋白斑块和 Tau 蛋白缠结的形成，从而延缓或阻止疾病。该疫苗带有 12 个蛋白片段（表位），普通人会通过接种或者之前的感染获得这些蛋白片段。这些蛋白片段足以清楚血脑屏障的抗体滴度。MultiTEP 技术路线较为新颖，不过同样利用消除有害蛋白来预防和治疗 AD 和其他神经推行性疾病概念的公司却不少。比如上文提到的 AXON Neuroscience 正在进行 II 期临床试验的 AADvac1。另一家名为 Vaxxinity（曾用名为 United Neuroscience）的公司正在开发 UB-311 内体疫苗。2019 年这家公司公布了一项针对轻中度 AD 的新型合成肽疫苗 IIa 期临床研究的积极结果，称达到了安全性和免疫原性的主要目标，有效率达到了 96%。图 | Vaxxinity 的技术平台（来源：官网）以上公司的进展都意味着 AD 疫苗已经开始进入临床转化阶段，如果顺利，首款 AD 疫苗即将问世。IMM 分子免疫学系主任 Michael Agadjanyan 博士认为，正常情况下，35-40 岁的人的大脑就可以看到淀粉样蛋白，因此，在年轻且健康的时候，就应该接种疫苗，以尽早抑制淀粉样蛋白和 Tau 蛋白聚集。一个普通病人注射渤健 Aduhelm 的维持剂量为 10 毫克 / 公斤，每年的费用将是 56000 美元。虽然这种单抗确实会攻击部分淀粉样蛋白和 Tau 蛋白，不过 Michael Agadjanyan 认为，该药物不应该作为治疗来用，应该同样作为预防措施的一种相配合使用。首款 AD 疫苗即将诞生？以上公司的进展带来了新希望，至少证明了 AD 疫苗在技术上是可行的，不过要知道这种疫苗是否真的可以发挥作用，还为时过早。不仅因为老鼠试验与人类试验之间有巨大的差别，就像走钢丝，另一方面，更核心的原因在于阿尔兹海默病的确切基础病理学仍存在争议。在这个过程中，如果把 AD 看做单一的疾病来预防和治疗，势必会走向失败之路。另外，此前的一些药物失败的原因在于，它们会引起极为危险的副作用，比如患者脑肿胀。活体疫苗也同样面临着巨大的副作用风险。在临床试验方面，需要新颖的预防干扰方案。疫苗的根本目的并不是使神经元复活，而是为了防止它们衰老。因此，临床试验设计必须要适应这种新的治疗模式，而不是沿用此前药物测试的程序。在这方面，监管当局、制药业、科学界都应该共同探讨。国际神经科学领域知名的科学家 Ramon Cacabelos 认为，要取得临床试验的成功，仍需要解决以下几个问题：- 多靶点 AD 免疫疗法的开发：APP/MAPT 双靶点不足以阻止 AD 早期阶段的疾病进展，必须解决其他靶点与 APP 处理相互作用产生淀粉样蛋白沉积和神经退行性疾病；
- 遗传病患者在症状出现前阶段的预防性治疗：每个患者的基因组背景调节疾病进展，并可能对 AD 疫苗产生不同的免疫治疗反应；
- 基于客观 / 多因素生物标志物的预防主要重点的定义：新的生物标志物应包括体液或功能神经影像中的基因组、表观遗传和蛋白质组特征；特别重要的是表观遗传和蛋白质组标记，这些标记可随疾病进展而改变，对症状前期的治疗干预非常敏感。
总的来看，要最终上市一款 AD 疫苗还需要几年，甚至几十年的时间。
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