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与lncRNA相关的研究一直是国自然的热点，但近年来也显现出趋于饱和的趋势，而ceRNA机制的研究更是多得泛滥，中标困难，特别是在肿瘤口之中。 如何在lncRNA研究中找到新的思路？今天就带大家看一篇lncRNA相关的外泌体研究。 文章APC-activated long noncoding RNA inhibitscolorectal carcinoma pathogenesis through reduction of exosome production发表在J Clin Invest（IF=12.28）上。 文章大体思路是，APC（adenomatouspolyposis coli）基因是一个已知的结直肠癌抑癌基因，作者通过lncRNA芯片找到APC调控的下游lncRNA lncRNA-APC1，其机制是APC能够通过抑制PPARα在lncRNA-APC1启动子上的富集来促进lncRNA-APC1的表达，而lncRNA-APC1的过表达能够通过与Rab5b mRNA的直接结合降低其mRNA的稳定性，抑制Rab5b的表达从而抑制外泌体的产生。敲减lncRNA-APC1的结直肠癌细胞（CRC）能够激活内皮细胞的MAPK信号通路促进血管生成，此外外泌体来源的Wnt1还会促进结直肠癌细胞的增殖和迁移。 下面我们就来仔细看看这篇文章的具体研究内容 首先是通过lncRNA找到APC调控的下游的lncRNA lncRNA-APC1 然后分析lncRNA-APC1在结直肠癌中的表达情况，验证APC对lncRNA-APC1的调控作用。 接下来分析APC调控lncRNA-APC1的分子机制 调节β- catenin蛋白的稳定性是APC最重要的功能，因此作者首先探究是否APC可以通过调节β- catenin蛋白来调控lncRNA-APC1的表达，结果表明，lncRNA-APC1的表达与β- catenin蛋白无关。因此，作者转而研究APC能否影响lncRNA-APC1启动子的转录活性。荧光素酶报告基因实验结果表明，过表达APC可以显著增强lncRNA-APC1启动子的转录活性。通过MatIspector软件对lncRNA-APC1的转录因子结合序列的进一步分析结果显示，该序列存在PPARα的结合序列的富集，沉默PPARα能够显著提高lncRNA-APC1的转录因子的活性。 作者在体内外实验中验证了lncRNA-APC1的表达对结直肠癌的抑制作用 同时APC的抑癌作用部分依赖于lncRNA-APC1的表达 接下来，作者拟探究lncRNA-APC1是否可能影响CRC中某些重要的血管生成相关因子的表达，包括VEGFA，EGF，PDECFG，ANG1，ANG2和TGF-β1。然而，在我们的研究中，我们没有观察到在lncRNA-APC1的异位过表达之前或之后CRC细胞中的这些因子的表达水平有任何显着变化。最近，有人提出外泌体可以作为旁分泌或自分泌因子来影响介导细胞间相互作用的重要生物学功能，而且越来越多的证据表明从癌细胞中释放的外泌体可以促成肿瘤的血管生成和转移。因此作者把lncRNA-APC1的调控对象放到了肿瘤外泌体上。结果表明，过表达lncRNA-APC1可以显著抑制CRC外泌体的分泌。 并且lncRNA-APC1能够通过抑制CRC外泌体的分泌来降低肿瘤血管生成的能力。 由于Ras相关的Rab蛋白控制外泌体的生物发生和释放，因此作者探究了lncRNA-APC1的表达对Rab基因（即Rab1a，Rab5a，Rab5b，Rab7，Rab27a和Rab27b）表达的影响，结果表明，在APC过表达的CRC细胞中，lncRNA-APC1的沉默很大程度上抑制了CRC细胞中Rab5b的表达。 作者又通过序列分析，探究lncRNA-APC1与Rab5b的作用机制，结果表明，lncRNA-APC1能够与Rab5b通过序列结合，降低其mRNA的稳定性。 最后，作者研究了CRC外泌体的下游机制，结果表明，CRC外泌体的释放与MAPK和Wnt信号通路有关。
2021年度国自然医学部国自32大科研热点的中标数统计如下：
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