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肺动脉高压（PAH）可致右心衰竭，是一种常见病，且致残率和病死率都很高。肺动脉高压的发病机制与肺动脉内皮功能调节受损密切相关，并由此衍生出五大类PAH靶向药物：前列环素类似物、前列环素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、5型-磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激活剂（图1）。 图1 PAH靶向药物分类 考虑到药物作用于病理过程的不同靶点，联合药物治疗肺动脉高压是最合理的选择，但如何选择联合用药的方案呢？在第32届长城心脏病学大会上，来自中国医学科学院阜外医院的何建国教授对此进行了精彩讲解！ 两大联合用药方案 1、序贯联合 序贯联合是指在前期用药基础上加用其他药物。 GRIPHON是一项全球性、多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的III期临床试验，该试验招募了1156名PAH患者，患者随机(1:1)接受口服司来帕格（前列环素受体激动剂）或安慰剂。其中376名患者在开始时即接受了内皮素受体拮抗剂(ERA)和5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-5i)治疗（双重联合治疗组）：司来帕格组179名，安慰剂组197名。在这376名患者中，115名有WHOFCII症状（55名司来帕格，60名安慰剂），255名有WHOFCIII症状（122名司来帕格，133名安慰剂），6名有WHOFCIV症状（2名司来帕格，4名安慰剂）。研究者评估了司来帕格作为这些患者的第三种药物的有效性和安全性，并根据世界卫生组织(WHO)功能分级进一步分析了该亚组（图2）。 分析结果显示双联治疗基础上加用司来帕格的患者，其无事件生存率显著高于双联治疗基础上加入安慰剂而维持双联治疗的患者，但有19%接受司来帕格治疗的患者因不良事件在研究结束前提前终止治疗，故需格外注意患者耐受性的问题。
图2 在接受双重联合治疗的肺动脉高压患者中使用司来帕格靶向前列环素通路：来自随机对照GRIPHON研究的解读 2、起始联合 起始联合是指在初始治疗时即采用两种及两种以上药物联合治疗的方式。 近期的一项回顾性研究显示：在纳入的1611名患者中，984名开始时接受单药治疗，551名接受双联治疗，76名接受三联治疗。与双重或单药治疗（5年均为61%）相比，三联疗法（5年91%）的生存率更高，p<0.001。匹配年龄、性别和肺血管阻力的倾向评分也显示三联疗法和双联疗法之间存在显着差异（10年生存率85%对65%）。在高危患者(n=243)中，三联疗法与单药或双药治疗相比，生存率更高，而单药治疗和双药治疗之间没有差异。在中危患者(n=1134)中，生存率随着治疗次数的增加而提高。在多变量Cox回归中，三联疗法与较低的死亡风险独立相关（风险比0.29，95%置信区间0.11-0.80，p=0.017）。在开始接受肠外前列环素治疗的148名患者中，接受三联疗法的患者的生存率高于接受单药治疗或双重治疗的患者。
图3 肺动脉高压的初始治疗策略与长期生存的关系 总结 最后，何建国教授对PAH的靶向药物联合治疗做出了以下总结： 1、目前推荐对于PAH的患者，应用靶向药物后的随访评估若为中危，应由单药治疗加药为联合治疗，或由双联治疗加药为三联治疗； 2、三联治疗时应考虑患者不同的治疗反应、耐受程度及不良反应； 3、目前尚缺乏高证据级别的RCT研究揭示靶向药物三联治疗的获益，最佳的三联药物组合也尚待探索； 4、对于联合用药证据尚不充分的PAH亚类，应考虑先进行单药联合治疗。 参考文献 共2篇 [1]Coghlan JG, Channick R, Chin K, et al. Targeting the Prostacyclin Pathway with Selexipag in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension Receiving Double Combination Therapy: Insights from the Randomized Controlled GRIPHON Study. [2] Boucly Athénaïs., Savale Laurent., Jaïs Xavier., Bauer Fabrice., Bergot Emmanuel., Bertoletti Laurent., Beurnier Antoine., Bourdin Arnaud., Bouvaist Hélène., Bulifon Sophie., Chabanne Céline., Chaouat Ari., Cottin Vincent., Dauphin Claire., Degano Bruno., De Groote Pascal., Favrolt Nicolas., Feng Yuanchao., Horeau-Langlard Delphine., Jevnikar Mitja., Jutant Etienne-Marie., Liang Zhiying., Magro Pascal., Mauran Pierre., Moceri Pamela., Mornex Jean-François., Palat Sylvain., Parent Florence., Picard François., Pichon Jérémie., Poubeau Patrice., Prévot Grégoire., Renard Sébastien., Reynaud-Gaubert Martine., Riou Marianne., Roblot Pascal., Sanchez Olivier., Seferian Andrei., Tromeur Cécile., Weatherald Jason., Simonneau Gérald., Montani David., Humbert Marc., Sitbon Olivier.(2021). . Am J Respir Crit Care Med, undefined(undefined), undefined. doi:10.1164/rccm.202009-3698OC 仅供医学人士参考 |
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