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《自然》:务必让肿瘤远离棕榈酸!科学家发现棕榈酸能够通过表观遗传学机制促进肿瘤转移,且可以长期维持丨...

2021-11-11  文墨典   |  转藏
   

癌症的转移和扩散是癌症患者死亡的主要原因。癌细胞从哪里学的转移技能?可能的因素多种多样,其中也包括生活方式。

已经有很多临床前研究发现,高脂饮食会促进癌症的发生,也与部分癌症的高侵袭性有关,脂肪酸的摄取和代谢更是癌症进展的关键环节。其实从机制上来说,脂肪酸能与很多与癌症发生、化疗耐药和转移的蛋白(比如CD36)产生互作,那就不由得让人怀疑,膳食脂肪酸或许对癌症转移有直接的影响。

今日,《自然》杂志发表了来自西班牙生物医学研究所(IRB)科研团队的最新成果[1]。研究者们发现,棕榈酸(PA)能够通过施万细胞帮助癌细胞“点亮”转移“技能卡”,而且癌细胞的转移能力可以在没有棕榈酸之后继续长期维持,可谓“一次学习、终生包会”了。

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为了搞清楚脂肪酸是否会对癌细胞的转移能力产生影响,研究者们分别使用棕榈酸、油酸(OA)和亚油酸(LA)培养人口腔鳞癌细胞(OSCC)4天,并随后将癌细胞接种到小鼠体内。研究中棕榈酸的浓度为300μM,在人类血清生理浓度范围内,而油酸和亚油酸为了避免生物毒性,使用的是50μM。

三种脂肪酸并不会影响原发癌的生长,但是棕榈酸显著增加了转移灶数量和大小,并且诱导了细胞表面CD36的表达,相对的油酸组和亚油酸组就没什么影响。

有意思的是,这种促进转移的作用,居然并不需要长期持续供应棕榈酸。研究者们将棕榈酸培养过的OSCC放在标准培养基中14天后再接种给小鼠,此时CD36的表达已经恢复到正常水平,但癌细胞仍旧具有更强的转移能力。

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棕榈酸促转移效果不需持续供给(PA/OA)

不得不说棕榈酸的效果太强劲了,研究者们在一组特殊的低CD36表达的细胞中重复了实验,惊讶地发现这种之前被认为不会转移的细胞竟然也具备转移能力。

研究者也尝试了直接给小鼠喂食脂肪酸。在接种OSCC出现原发肿瘤后,研究者给小鼠喂食富含棕榈油(棕榈酸)的鼠粮或富含橄榄油(油酸)的鼠粮抑或标准食物。随后原发肿瘤被移植给喂养标准食物的次级小鼠。

实验结果可见,来自棕榈油喂养小鼠的癌细胞转移性更强

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来自喂食棕榈酸(PA)小鼠的肿瘤转移性更强

这些癌细胞发生了什么?

研究者对棕榈油培养的癌细胞做了一套组蛋白标记的全基因组分析,发现了复杂的表观遗传学变化,主要是由新生的H3K4me3和H3K9me3导致的。对这些受影响的基因功能进行分析,竟然发现了许多与神经发生和重塑有关的基因。

对棕榈油培养的肿瘤基质的基因表达分析也发现,差异比较大的基因主要与细胞外基质组织、神经发生、神经支配、神经发育和胶质细胞再生有关

在口腔癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等癌种中,周围神经侵犯、肿瘤神经支配是预后不良的强预测因子。看来,癌细胞的转移能力也和神经有莫大的关联。

最终,研究者们锁定了施万细胞(Schwann cell)。肿瘤相关施万细胞会分泌细胞外基质蛋白,组成神经元周围网络(perineuronal net),为神经保护和再生提供土壤。当研究者使用细菌软骨素酶chABC消融施万细胞来源的细胞外基质成分,棕榈酸诱导的癌细胞转移能力增加就消失了

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chABC消融后棕榈酸的促转移效果消失

看来,棕榈酸还真是癌细胞转移的背后推手之一。不过论文作者也认为,现在谈及通过膳食脂肪酸来治疗癌症转移还为时过早[2],不同的癌种对脂肪酸似乎也有不同的口味偏好,例如油酸有助于抑制口腔癌和黑色素瘤的转移,但对宫颈癌和胃癌的转移却是促进的。

研究者们未来的方向是针对潜在的靶点开发抗体。通讯作者之一的Salvador Aznar-Benitah已经成立了一家新公司ONA Therapeutics进行药物研发,并有希望在未来的几年内开始第一次临床试验。

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参考资料:

[1] /articles/s41586-021-04075-0

[2]/news/2021-11-link-dietary-fat-cancer.html

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本文作者 | 代丝雨

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