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我们该做什么样的医用加速器?——医用加速器差异化设计思想的探讨(终版稿)

 孤独的行者1号 2021-11-12

【摘要】:本文试图从放疗产品的发展历史和临床需求出发,整理和分析目前医用电子加速器所发展出来的各种技术的临床目的,从而撇开具体的技术细节所带来的认知困扰,从宏观上归纳出医用加速器的发展方向,并为国产医用加速器的发展提供差异化发展的思想和确定差异化发展维度的方式方法。

【关键词】:差异化,加速器,医用,放疗,维度,格局

前言:

2017年的时候,我通过《世界医疗器械》杂志以及一些网络平台发表了我的一篇文章《国产医用加速器何处去?—国产医用加速器发展战略思考》,文章中提出了在加速器设计中要避免盲目差异化需要把握的四个原则,但是对于差异化设计的路径问题以及如何确认差异化方向并没有提出来相应的思路。文中针对差异化思想只是宽泛的提出了四个观点,①差异化设计现实天然存在;②当前各类放疗技术不存在绝对的先进和绝对的落后,各项技术从治疗原理、适应症、可用性等多个方面形成有效互补而不是绝对的替代关系,所有这些设备的技术发展和应用都是差异化设计思想下的产物;③随着用户对设备的应用需求趋向多元化,未来的放疗产业的发展方向也是多元的;④通过对医疗单位在设备应用过程中痛点的把握,通过和医疗单位的合作,提出我们自己的解决方案,认为这才是我们放疗产业的发展之道。

当时有专家提出,认为我应该指出医用加速器具体的发展方向,但是苦于不知道应该从哪个角度来阐述我的想法,所以也一直没有动笔。前些日子浏览“射频工程师”网站,看到里面有一篇《让内行读的通透:2016年放疗设备技术解析、市场分析与预测》的文章,该文章从临床需求的切入角度来阐述放疗技术的发展方向,給了我较大的启发。我也想从这个角度入手,借花献佛,来丰富这篇文章的脉络和思路。

也就是说,本文在该文的基础上,希望对各类放疗设备从技术发展、临床需求、产品规划方向等几个维度进行了一下梳理,在如何进行放疗产品的发展方向及差异化维度选择方面提出自己的思考。

一、    概况

众所周知的是,放射治疗是肿瘤治疗的三种手段(手术、化疗和放疗)之一,其既可以作为其它肿瘤治疗方式的补充,又可以独立完成肿瘤治疗过程,其在肿瘤治疗的贡献上渐渐达到了手术的程度。随着制造工艺、微波技术、控制技术、影像技术和IT 技术的发展,放射治疗的治愈率(或者说5 年生存率)得到了非常大的提高。下图是对三种肿瘤治疗手段的治愈率做出的一个统计。

图1   各种手段的肿瘤治愈率统计(2000年 VS 2008年VS2013年)

Figure1   Statistics of tumor cure rates byvarious means (2000 vs 2008VS 2013)

从图1中可以看到从2000 年到2013 年,从国际范围来看,肿瘤的综合治愈率从45%提升到67%,其中放射治疗的贡献最大,从18%提高到30%,尤其对比化疗这些年的有限的提升率更为明显。而这段时间也恰好是X射线放疗技术从常规放疗→精确放疗→影像引导放疗高速发展的时期,同时也是粒子放疗技术逐渐成熟得到大力推广、普及和应用的时期。很显然,设备学的飞速进步对放疗手段丰富和治愈率的提升起到了关键性的作用。

随着临床技术和设备的发展,现在实现肿瘤治疗的手段和技术层出不穷,放疗市场的逐步扩大,这对于有意从事肿瘤治疗行业的投资商以及工程人员来说,既是机会也是挑战。机会是随着整个社会经济水平的提升以及人民对自身健康和生命的关注,肿瘤治疗行业特别是放疗设备的市场空间越来越大,肿瘤放疗装备行业有逐步从亏损经营到多年盈亏持平再到短期内就有望赢得巨大盈利和发展空间的方向转变,研制、生产与市场营销,目前正逐步由以前的冷门行业向热门行业迈进。挑战在于,社会的发展同样意味着对设备本身的要求(技术、质量)越来越高,从事肿瘤治疗设备行业的技术门槛越来越高(相对其他医疗器械设备特别是其他行业装备,放疗产品的投资大、开发周期长),竞争越来越激烈(竞争者和潜在竞争者越来越多),产品发展的方向越来越多元化,产品规划的难度越来越大。

如何在产品规划和产品设计过程中来把握和创造真正的竞争优势呢?怎样评价一个产品规划和设计的成功与失败是我们接下来需要思考的一个课题。

二、    放疗设备与技术跟随临床需求的发展

  1. 1.  放疗设备的发展历史

1895年伦琴发现了X线,1896年即用X线治疗了第1例晚期乳腺癌。1896年居里夫妇发现了镭,1913年研制成功了X线管,可控制射线的质和量,1922年生产了深部X线机。1951年制造了钴60远距离治疗机和电子加速器,开创了高能X线治疗深部恶性肿瘤的新时代。1957年在美国安装了世界上第一台直线加速器,标志着放射治疗开始形成为一个完全独立的学科。上世纪80年代-90年代,随着计算机的应用和CT、MRI影像的在放疗中的应用,我们逐渐开发出来了三维治疗计划系统和多叶光栅,逐步实现了三维适形放疗,放射治疗学进入了从二维到三维治疗的崭新时代。90年代电动多叶光栅的出现,改变了一个时代,从此放射治疗技术开始摆脱人工的束缚,开创了调强放射治疗(IMRT)新时代。

近二十年来,我们更是广泛地发展了立体定向放射外科、动态调强适形放疗、容积旋转调强、图像引导放疗、FFF、SBRT、靶区追踪等放疗新技术。从而涌现了一批批高科技含量的放疗设备,例如西门子的ONCOR系列和PRIMUS系列,美国瓦里安公司的Clinac2100C/D和23EX系列、UNIQUE、Ture Beam系列以及Halcyon等,瑞典医科达的Compact、Syergy系列、Axesse、Versa HD、Unity(MRIlinac)以及美国ACCURAY公司的Cyberknife和TOMOtherapy。还有富士康公司投资的ZAP-X等等。总的发展趋势,是从常规放疗到精确放疗,从固定束治疗到移动束治疗,从盲目放射到精准放射(从二维位置验证到三维配准定位)、从医学影像引导到功能影像引导再到分子影像引导、从离线ART治疗到实时在线ART治疗等等,可谓是精彩纷呈目不暇接。

可喜的是,在这一波风起云涌的放疗设备发展大潮中,我国的科技工作者的身影也从未缺席。在我国,1949年解放时,全国在北京、上海、广州及沈阳等地约有5家医院拥有放射治疗设备。1969年在山东新华医疗器械厂首先研制成功直立式源钴60治疗机。1970年北京东方红医疗器械厂开始批量生产250KV深部X治疗机。这些治疗设备的生产打破了当时国外封锁中国肿瘤治疗设备局面,装备了一批肿瘤医院。1980年代后到1990年代,中国的放疗技术进一步发展,以北京医疗器械研究所、广东威达医疗器械集团公司为代表的国产企业相继研制高效率直线加速器、高容量后装治疗机、高通量钴60治疗机、模拟定位机等设备应用在医疗上,进入二十一世纪,更有一批国产企业先后为中国广大的肿瘤患者的治疗服务做出了巨大贡献,今天,山东新华医疗器械有限公司、沈阳东软医疗系统有限公司、上海联影医疗科技有限公司、苏州雷泰医疗科技有限公司、广东中能加速器科技有限公司、西安大医数码科技有限公司等先后进入放疗领域,以各自的方式在放疗领域做出它自己的贡献。

实际上,除了医用电子直线加速器在不断的发展,我们也在发展其他的放疗设备。到今天为止,目前世界上针对肿瘤进行放射治疗的装备大致还有如下几种:

1)外照射远距离治疗机:深部X线治疗机、同位素远距离治疗机、医用电子直线加速器、医用质子加速器、医用重离子加速器、医用中子发生器、硼中子(1eV到10keV的慢中子)俘获治疗装备、医用π-介子发生器

2)内照射近距离治疗机:γ射线后装机、中子后装机

3)立体定向放射外科治疗装置:γ-刀、X-刀、质子刀、中子刀

有时候我们从技术的角度或者说从产品端出发来分析和判断放疗设备的发展方向,从而我们有了下面图2这个判断:

图2  放疗技术的层级

Figure 2  Levels of radiotherapy technology

这种判断,当然是有道理的。毕竟我们现在目力所及,能够看到的设备发展和进展情况,也还在这个范围内。但是这种从技术发展的角度或者说从产品端出发来来看待设备发展方向,容易出现的问题是:

1、为了追求技术的极致,容易忽视产品的市场承受能力

2、与市场需求脱节

3、产品开发路线容易同一化和同质化

4、产品设计特点大而全,不利于产品的小型化、专业化设计和成本的控制

而基本上的事实是,临床的需求每家医院都有不同一样,设备形态、功能和技术的应用也是多样的。这也合乎世界的多样性以及细分市场需求多样性的特点。市场和设备之间的竞争之所以存在,正是因为这种需求多样性导致!

为此,我们希望透过在这眼花缭乱的设备产品形态和技术路线,寻找出放疗设备的未来真正的发展方向;希望在众多的满足用户需求的技术展现的背后,找到发展的逻辑与方法,而避免被这些技术展现本身所误导。

既然支持设备的技术本身是服务于客户需求,那么发展放疗设备的发展也必须从用户需求的方向上来梳理。总体来说,设备的发展既然不是随意的,那它必须是在某种规范下被驱动而逐步前进,这种规范和驱动力,既不是现有的市场上已有的具体的参考对象,也不是高、精、尖的技术本身,回到需求方向来整理的话,我们发现,实践过程中不断丰富内涵和提升境界的临床需求决定了放疗设备和技术应用的发展方向。也可以说,放疗产品的发展方向其实不是由技术(需求的解决途径)和成功产品(需求的解决样版)本身的发展所决定,而是由临床治疗需求(及其临床效果)和临床效益需求所共同决定,即:“疗”“效”为王。

  1. 2.  放疗的临床需求&设备的技术要求

1)  临床上对射线类型的选择

市场上主流的放疗设备自然还是利用伽马射线或X射线来对肿瘤靶区实行照射,但是这里需要特意提及一下粒子放疗技术。站在差异化的角度上来看,我个人倾向于将光子、电子、质子、重离子等射线在临床上的应用理解为临床工具或手段,而将基于某种射线发展出来的临床方式方法理解为临床技术。重粒子治疗技术手段和光子治疗不同的地方在于,其射线的PDD曲线中存在明显的布拉格峰特征(见图3),且粒子治疗的生物效应即RBE值也不一样(见图4)。从目前的情况来看,质子重离子的临床技术远没有光子临床技术完善和成熟。所以从临床应用角度来说,单纯利用布拉格峰的存在来强调质子重离子治疗比光子治疗优越是没有意义的,因为临床上并没有必须布拉格峰才能治疗的病种。实际上立体定向放疗技术的产生有效的提高了光子的临床效应,而质子重离子由于结构的局限目前还不能应用立体定向治疗技术。所以强调粒子治疗技术手段比光子治疗优越的地方应该是从粒子物理特性及临床效应上来突出。

图3   各种射线在人体中的不同深度处的剂量分布

Figure3   Dose distribution of various rays atdifferent depths in the human body

图4   各类放射线的相对生物学效应比较

Figure4   Comparison of relative biological effects ofvarious types of radiation

一个需要关注的方面是:由于不同类型的放射线照射机体后所产生的生物学效应存在一定差异,从理论上讲:X射线对癌细胞的杀伤相对较轻,肿瘤细胞存在一定程度上修复的可能性,相比之下质子对肿瘤则体现出较强的杀伤力,但它们也多只具备击断DNA单链效果;而重离子束(碳素)又有着更强大的破坏力,更多的是直接击断DNA双链,杀死细胞。按照这个趋势来推测,是否意味着未来放疗领域内还会有更强大的放射线及其对应的治疗技术有望被应用于临床?理想的放射治疗的必要条件是杀死肿瘤中的全部癌细胞,不伤害患者的正常细胞,且没有复发的后效应等。从医学和经济综合观点来看,尽管质子和重离子是一种先进的治疗粒子,但是它们也还不是理想的粒子。质子和重离子的治疗也有其有特定的医疗范围。如果按照“只要使肿瘤处照射足够大的使癌细胞致死的剂量,而尽量使肿瘤周围正常细胞少受照射,使副作用最小”的原则来看,只要放疗严格按照质量规范来执行,都是满足此条件的,但是也有30%的局部肿瘤,用常规治疗根本找不出能控制的剂量值。这就需要用质子和重离子来治疗了。

  质子和重离子适合于治疗那些接近敏感器官,属于不可手术或用X射线和电子治疗难以达到局部控制的肿瘤;

  原来用常规放疗也能治好但是副作用难以全部消除且复发率高的肿瘤,如前列腺;

  大量儿童患者,由于正常组织处于发育期,一旦放疗受损就会产生畸变致残停滞发育等严重后果的;

  许多不规则形状的肿瘤,即使用X射线调强治疗也费时费力的肿瘤;

  对X射线和电子线甚至于质子也难以治疗的具有抗阻性、乏氧型肿瘤,就只能用重离子治疗了。

应用其他的粒子进行临床治疗的研究情况在这里就不多说了。

2)常规放疗的临床需求&设备的要求

常规放疗技术从放疗伊始一直到现在还在临床中得到广泛的应用,其主要特点是临床的操作要求相对简单,放疗计划的制定也比较简单,临床上多使用规则的射野,辅以楔形挡块和外挂铅挡块等方式对射束进行一定的修正。上世纪90年代以前国内各医院配置的基本上都是这种设备(近些年有把只具备3D适形治疗设备功能的医用加速器归入到常规放疗设备范畴的趋势)。常规放疗设备是现代放疗技术的基础,尽管现在逐步被更先进的放疗设备所取代,但它的一些根本性的临床要求仍然是放疗设备发展的基础和要求,对放疗设备的开发与发展具备奠基性的意义,见表1。

表1   常规光子放疗的需求(Table 1   Application requirements of conventionalphoton radiotherapy

常规光子治疗需求

临床需求

治疗计划

设计简单

安全可靠

关注射线品质

和机械精度

关注治疗手段

的多样化

技术要求

1、支持规则野(例如方形野、对称野、不对称野、固定楔形野等)以及异形野的治疗;

2、支持弧形放疗(不常用)和非共面治疗

1、泄露合乎安全标准;

2、安全连锁设计可靠。

1、束流指标(穿透深度、射野的对称性和平坦度等)和机械等中心和位置精度满足IEC标准;

2、指标性能稳定。

1、可以提供二档或三档能级的X射线和多档能级的电子射线;

2、剂量率分多种档次,特别是弧形治疗时对剂量率稳定性有要求。

一般来说,常规放疗技术比较简单,主要使用规则野对靶区进行射线放射,通常会从不同的角度使用几个射野,有时也会使用楔形档块或者外挂铅档块来修整射束形状(即等剂量曲线),或使用弧形治疗,非共面治疗等。总之,常规放疗基本还是基于规则野的放疗技术,对靶区的适形不是非常的理想;另外,一些正常组织和危及器官紧邻靶区的部分也无可避免的会受到过量的照射。而如果考虑到对正常组织和危及器官耐受剂量的限制,往往会导致对靶区加量不足。所以,常规放疗最大的问题在于无法解决如何在靶区加量同时又能保护正常组织和危及器官这一个矛盾。

常规放疗主要要求放疗设备的核心微波系统即以加速管为核心的微波系统具备稳定和可靠工作的能力,很显然束流品质的变化将直接影响治疗的效果,因此输出射线的能量和剂量率的稳定至关重要。因此在设计微波系统的时候,

    要尽量考虑一定的功率冗余能力

    采用DE-q或其他技术手段稳定输出脉冲高压

    设计并采用束流/能量伺服和剂量率伺服系统。

3)精确(调强)放疗技术的需求&设备的要求

从图3我们也可以知道,由于X 射线的天然特性,其射线的剂量衰减曲线是随进入深度而衰减的。换句话说,就是射线到达物体深部靶区时,其在整个放射路径上的剂量分布却是外层的器官受量大而靶区受量小。这是电磁类射线的共性,无法克服,因此如果要在内部靶区实现剂量聚焦,则需要在多个方向完成投照,方向越多,则在某一确定方向上接受的剂量会被平均的越小。事实上,和X 射线性质类似的伽马射线装置就很好的应用了这个原理,对靶区使用几十甚至上百个Co60 源来达到病灶边缘剂量陡降的效果。加速器精确放疗技术其实就是在多方向投射的基础上再结合电动多叶光栅的2D 平面的不规则形状的快速适形能力来达到整个3D 空间的剂量适形,从而解决上文提到的在对靶区加量的情况下保护危及器官。为此我们整理了精确放疗的要求如表2所示:

表2 :精确放疗的应用需求(Table 2: Application requirements forprecision radiotherapy

精确放疗需求

临床需求

不规则射野形状能够在2D3D空间上的快速适形并保证治疗过程的精确性

射线剂量主要集中于靶区

靶区组织内部吸收剂量分布均匀

保护危及器官和尽可能压低正常组织的剂量接受量

功能要求

1、精确控制治疗床、MLC叶片、治疗头、机架的位置(二级位置标定)及其运动速度(负反馈速度控制环)

2、剂量率伺服与能量伺服功能

3、运动部件的位置、角度、运动速度、可变剂量率的相互协调性和即时的配合度

1、共面(2π平面)多角度射束设计

2、非共面(含4π球面)多角度射束设计

1、靶区等剂量面和靶区3D适形

2、靶区内组织吸收剂量要求各点处处相等

1尽可能多的设计射野个数,分散正常组织的剂量受量

2射野路径设计尽可能避开危及器官

针对上述需求,现已开发的精确放疗技术主要如下:

     调强技术,分为静态调强(step &shoot IMRT)和动态调强(dynamic IMRT)或称“滑动窗”技术(slidingwindow);

     容积调制旋转调强治疗技术(VolumetricModulated Arc Therapy, VMAT)。

调强就是通过在多个方向投射预先由治疗计划系统(Treatment Planning System,TPS)计算的多个不规则子野(Segment)来达到精确放疗的目的。静态调强是指在照射过程中照射野的形状不变,但在相邻照射野中间改变射野形状,其同义词是 Step and Shoot或Stop and shoot,照射过程中机架角度不变。每次多叶准直器(MLC)形成一个射野形状,叫一个子野。各个子野的不同权重的强度分布的相加就得到了所期望的强度分布。静态剂量场强度分布如图5所示。

图5  静态调强“像束” 强度分布

Figure 5  "image beam" Intensity distributionfor static IMRT

但另一方面,由于静态调强剂量场分布的适形度不足,且治疗时间较长,所以后来就发展出来动态调强技术。在动态调强照射过程中,光栅的适形的形状是不断变化的,其同义词是滑窗(Sliding window),即在照射过程中机架不动,MLC中每对叶片(一对叶片形成一个缝隙)都朝着一个方向以不同的速度运动,其速度大小是时间的函数。整个过程中叶片位置、叶片速度、输出的MU值和剂量率是相互影响的。所以需要设备具备剂量率伺服功能和光栅叶片位置精确控制能力(速度反馈、位置反馈、加速度反馈)。其剂量场分布如图6所示。

图6 :动态调强的像束强度分布

Figure 6:"Image Beam" Intensity Distribution for Dynamic Intensity Modulation

动态调强中,MLC将静态调强时通过有限的适形野来调节剂量分布变成了理论上的无限的适形野的共同聚合来调节剂量分布,从而使得动态调强的剂量场适形度更精细(见上图5和图6动态调强和静态调强在剂量场分布上的分布特点),事实上,动态调强的出现也使得MLC在加速器系统中的作用和地位得到了大大的加强。

VMAT 技术是基于调强技术基础上并结合弧形治疗的优势开发出来的目前兼具良好靶区剂量分布和高速治疗效率的新一代调强方式。它将成百上千的子野分布在1 到几个弧上,目前有取代传统静态和动态调强技术的趋势。但是它也是对加速器要求最高的一种调强技术,其要求如下:

①     机架运动中加入对运动速度和实时角度的精确要求;

②     动态IMRT与弧形(Arc)治疗相结合,用旋转射束来实现优化的剂量分布;

③     剂量率、机架速度、MLC叶片位置速度及角度等非均匀可调;

④     机架围绕病人旋转,MLC叶片位置每隔10度变化一次以便跟随靶区形状。使用多个共面或非共面弧形照射野;

⑤     所有弧形照射野的累计通量分布与计划期望的分布一致,达到调强目的。

利用VMAT模式进行放射治疗,理论上比利用动态IMRT进行治疗的速度要快。当然这种治疗速度实际上也决定于加速器剂量率和部件(特别是MLC叶片)的运动速度的限制。

目前医科达的VMAT 功能设备在执行计划时是可以改变机架转速,,而瓦里安设备更多的采用恒定机架速度的方式。相对而言,我比较倾向于认为改变机架运动速度是万不得已的方式,毕竟机架的转动惯量太大了,难以保证其可控性和即时性。

综合常规放疗和精确放疗的发展情况,我们可以很清晰地看到加速器临床治疗技术的演变进程,见表3。

表3 :加速器临床放疗技术的演变进程(Table 3: Development of accelerator radiotherapytechnology

加速器临床放疗技术的演变

加速器临床

放疗功能类别

技术要求

出现时间

射线

利用率

单次治疗时间


MLC要求

机架运动要求

剂量率

伺服要求

治疗床

步进要求


锥形束

常规

(含铅挡适形)

固定角度,单野或者对射野

上世纪70年代

1个野/1分钟左右


弧形治疗

(ARC)

无(一般采用方形野)

计划旋转弧度,固定旋转速度,

恒定剂量率

上世纪80年代

一分钟左右


适形

(CRT)

每个机架角度1个计划野形状,叶片到位即可

1-2个计划位置,形成1个单野或2个对射野

上世纪80年代末

1个野/1分钟左右


3D-CRT

每个机架角度1个计划野形状,叶片到位即可

3-5个计划机架位置,机架到位即可

上世纪90年代

不少于6-8分钟


静态调强

(S-IMRT)

一个机架角度照射野剂量由多个子野剂量叠加,一个子野对应一种MLC形状。子野剂量达到计划要求后,MLC变换形状同时照射停止。MLC叶片达到计划位置后才启动照射(step and shoot)

5个以上机架角度,机架到位即可

上世纪90年代末

15-20分钟,复杂照射接近30分钟


动态

(D-IMRT)

每个机架角度内,,叶片都按照计划滑动,达到计划终止位置为止。滑动速度按计划设置,同时系统根据累计剂量实际反馈情况予以调整

5个以上机架角度,机架到位即可

剂量率按照计划要求固定,同时根据系统反馈情况予以补偿调整

本世纪00年代

10-15分钟


容积旋转调强

VMAT

叶片一直按照计划连续滑动。滑动速度按计划调整和变化,

机架旋转1周或2周,机架没旋转2°为一个控制点,旋转一周形成177个不同的照射野。机架旋转速度可调也可固定。

剂量率按照实际需求自动连续变化和调整

本世纪10年代

2-4分钟


扇形束

IMRT

采用二元启动MLC,各叶片按计划不停的开合(也可以设置开合的程度,例如分为三种状态1cm、2,5cm和5cm),叶片运动速度极快。

机架360°连续旋转,机架速度固定

剂量率按照计划进行变化,并随时根据系统反馈情况进行调整

治疗床步进速度按计划设置,决定于扫描螺旋层厚要求

本世纪初

20-30分钟


可以相信,基于射线利用率最大的需求,未来更先进的放疗设备也可能是以锥形束为代表的VMAT技术作为基石继续向前发展的。

总之,调强技术的出现是放疗技术发展的第一个里程碑,这种方式主要通过电动多叶光栅(MLC)来实现,而MLC的配置与否,也就成为区分加速器有无能力从事精确放疗的分界线。自此,MLC成为了和加速器系统并重的分系统。由于调强主要是通过在多个方向投射预先由治疗计划系统(Treatment Planning System, TPS)计算的多个不规则子野(Segment)来完成的,以达到精确放疗的目的,因此调强技术出现的最大意义在于给与了一种实用的技术既能够保证在靶区注入更高剂量但同时能够把周围的危及器官的剂量压低,这改变了常规放疗经常在权衡这两者时陷入两难境地的局面。当然,调强技术的出现对加速器提出了更高的要求(见表2),呈现出与常规放疗加速器完全不一样的功能要求。

4)影像引导放疗技术的需求&设备的要求

上面提及的所有的临床治疗技术,都是基于肿瘤组织是刚性和固定位置的前提下进行的技术的演进。但是由于实际上肿瘤组织存在很大的柔性且具备一定的(自我或被动)运动性,且随着治疗的进行,肿瘤的体积和形状也在发生改变,因此,我们必须对肿瘤靶区的定义进行修正,例如引进靶区勾画PTV概念、追求实时靶区跟随放疗、4D时相/呼吸门控放疗以及自适应治疗等临床需求,都是在IGRT条件下对肿瘤基于刚性假定的计划和治疗过程进行的修正、补充和优化。

也就是说,IGRT 技术的运用是放疗发展史上第二个里程碑,基于人们对精确放疗技术满足了打的狠,但无法确定是不是打得准这一担忧,IGRT 开始被开发出来并逐渐进入临床阶段。本质上IGRT追求的是对放疗靶区(实时)可视化监测及其放疗计划的实施和修正。由此,可以整理出来影像引导放疗的主要临床需求如表4:

表4:影像引导放疗的应用需求(Table4: Application requirements for image guided radiotherapy

影像引导放疗需求

临床需求

物理靶区

生物靶区


确认靶区定义位置和计划位置的一致性及误差的矫正

分次内判断靶区位置的变化情况并采取相应应对措施

靶区信息越清晰越丰富越完整越好

监控靶区形状体积的变化并修正放疗计划

根据癌细胞与正常组织的差异以及肿瘤组织内癌细胞的分布状况制定放疗计划


功能需求

1、具备导入、解析合乎DICOMRT格式的模拟定位3D影像信息的能力;

2、通过加速器自身的影像采集系统采集合乎要求的3D摆位影像信息;

3、图像配准功能;

4、6D摆位及其校正功能

1、离线的4D时相/呼吸门控放疗;

2、实时影像追踪及实时影像门控

1、高空间分辨率的靶区信息;

2、高软组织分辨率的靶区影像信息

1、提供实时靶区信息;

2、离线的再计划能力;

3、在线的计划修正能力;

4、实时靶区影像追踪及实时影像门控;

5、影像引导射束随动治疗功能

1、由肿瘤生物学因素决定并标识肿瘤靶区内放射敏感性不同的区域

2、通过生物功能影像和解剖影像融合定义癌细胞核团的位置信息和范围信息

3、个性化放疗


广义的IGRT其实也包含了多模态影像融合条件下的TPS计划,只是它属于制定准确的放疗计划的临床需求。总之 IGRT 技术将影像技术和治疗技术进行了结合,也定义了医用加速器发展过程中的追求精准放疗的一个维度。它彻底改变了以往临床上的盲目性,精确的将靶区的位置、形状、体积的变化呈现在我们面前,从此将放疗导入了一个高速发展的时代!

①    EPID图像引导

EPID实际上是一种能够承受MV级高能射线照射的二维X线平板探测器,其图像引导的特点是:

i.        MV射线锥形束成像,软组织图像模糊,只能利用骨骼影像和模拟机系统传过来的图像做配准,主要用于摆位验证;

ii.       2D影像(拍片模式);

iii.      理论上可任意选择拍片角度操作简单,成本低、容易实现,既可以离线校正验证射野的大小、形状、位置和患者摆位,也可以直接测量射野内剂量,是一种简单实用的二维影像验证设备。

缺点:

该模拟过程中常无法直接或完整看到肿瘤侵犯范围,通常需要借助骨、气腔和体轮廓线等标志等来间接确立放疗临床靶区。应用该种技术进行放疗模拟定位时存在诸多的问题。主要表现在:

i.         所获得影像是二维的,前后位影像重叠失去了诸多前后位解剖学信息;

ii.         无法勾画出肿瘤和正常组织和器官几何体积;

iii.         基本无法进行三维治疗计划设计和剂量分布的显示;

iv.         无法与其它来源影像进行融合来共同确定肿瘤的临床靶区。

因此该种影像用于恶性肿瘤放疗特别是根治性放疗的计划设计存在很大限制。由于获得该影像经济实惠,影像的整体感强,连续采集能获得动态信息,因此目前该种影像多用于姑息性治疗靶区确定和用于治疗计划设计、实施等方面的验证。

但是,随着技术的发展,基于非晶硅平板探测器的EPID,可以直接测量射野内剂量,是一种快速的二维剂量测量系统,用EPID系统进行剂量学验证的研究开始不断增多,逐渐兴起并推向临床。相信EPID会迎来DGRT的春天。

②    CBCT图像引导

为了满足在3D 方向上得到清晰图像的需求,人们又开发了基于KV 射线的CBCT 的成像技术。CBCT系统实际上是一个X线系统,动态平板。CBCT获取数据的投照原理和传统扇形扫描CT不同,X线球管以较低的射线量围绕患者做环形DR(数字式投照),获得的图像数据在计算机中重建后进而获得三维图像。从成像结构看,CBCT用锥形束X线扫描代替常规诊断CT的扇形束扫描;与此相对应,CBCT采用一种动态平板探测器来代替常规诊断CT的线状探测器。因为数据获取的方式不一样,常规诊断CT的投影数据是一维的,重建后的图像数据是二维的,后处理工作站上的三维图像是连续多个二维切片堆积而成的;CBCT的投影数据是二维的,重建后直接得到三维图像。显然,CBCT采用锥形束X线扫描可以显著提高X线的利用率,只需旋转360度即可获取重建所需的全部原始数据,由于CBCT提供的三维方向上的靶区的图像定位比二维影像准确的多,因此可以说CBCT 的出现引领放疗进入了真正的图像引导时代。其特点是:

i.           KV射线锥形束成像,通过软件图像重建,呈现3D影像和DRR图像,即锥形束CT;

ii.           可360°旋转,部分设备突破360°;

iii.           由于利用的是锥形束和KV平板,射线散射较大,图像清晰度有限;

iv.           可以做组织弹性配准,由于器官边沿分辨度不高,精确度有限。但是对于部分组织例如头部等器官,骨骼刚性配准就比较精确;

v.           适合三位配准和二维配准。

缺点:

成像软组织分辨率和空间分辨率均比较差,成像剂量要比常规诊断CT高一个数量级别。

③    CT图像引导

从某种程度上来说,CT引导是真正意义上的IGRT。CT影像是组织影像,不仅包含组织器官的位置信息,也包含组织器官的密度信息,因此它不但能够做图像位置定位,还能够利用CT影像对治疗计划进行离线调整。其特点如下:

i.        能提供3D和2D图像组织配准;

ii.       成像速度快,图像质量好;

iii.      具备离线自适应能力:CT不仅能提供靶区位置、体积、结构信息,最主要的还能够提供组织密度信息,提供放疗计划修正的便利,部分承担CT模拟机的功能。该能力在分次放疗中,可根据肿瘤退缩或周围器官变化做适应性计划优化、修正甚至分次治疗过程中的再计划;

这是CT-linac的最大的优点。

缺点是:

CT扫描层面和加速器治疗层面不同面,因此导致通过CT的摆位和定位位置校正确认后,患者还需要挪动位置,挪动后的位置精度无法确认和验证。

④    双X线系统正交影像引导

这种成像技术把两套kV级X线系统以正交的角度安装,同时对病人进行照射。先在病人体内植入金球或者以病人骨性标记为配准标记。使用治疗室内两个交角安装kV级X线成像系统,等中心投照到患者治疗部位,追踪金属标志的位置变化,或者根据拍摄的低剂量骨骼图像,与先前储存在计算机内的图像进行比对,以便决定肿瘤的正确位置, 并将数据输送至控制加速器的计算机中用以控制加速器的工作,从而达到靶区定位的功能。由于X线照射对人体附加了过量剂量,因此在计划中需要对这部分附加剂量予以考虑。同时也不建议采用这种方式提供实时影像门控功能。

与EPID MV级射线摄野片相比,骨和空气对比度都较高,软组织显像也比较清晰。

事实上,自从在放疗进入影像引导时代后,人们就始终无法回避一个问题,为什么不能“看”着靶区投射射线,并且根据靶区的变化指挥射线进行相应的调整。这不仅要有设备硬件上的提升,还要求软件上一样取得巨大的进步。比如:TPS的在线优化功能,而且是多目标的优化,解决靶区由于器官运动产生形变的弹性配准等功能。

以上比较成熟的影像引导技术目前并不能提供实时成像,而放疗界对精确定位的要求则日益提升,最终希望能够做到“看”着靶来治疗,所以分次内的影像引导技术被提上日程。但是目前而言,①双X线交叉成像的技术立体成像能力也很有限,只能提供几个标记点的位置,无法呈现整个器官的运动图像。②CBCT 对于呈现比较清晰的器官立体图像具有很大的优势,但需要转动一段弧度才可以完成成像过程,因此医科达提出的解决方案是第一个弧成像,第二个弧执行计划时对第一个弧的图像结果做出靶区位置修正,应该说这只是一种近似的实时概念。③超声成像可以做到实时监测器官运动,但适应症非常有限,目前比较成熟的临床方案是针对前列腺的。而且它做为一个独立的第三方装置,需要和加速器控制进行通讯沟通。④RF 探测技术首先需要在人体的靶区里面植入一些射频信号源,通过体外的探测器收集它们发出的信号来监控靶区的移动情况。⑤尽管从计划和定位等临床应用的角度来看,CT影像是最接近临床应用需求的,但是它同样不能提供实时影像,因而也无法提供靶区追踪信息。

所以综合来看,目前只有MRI 图像引导技术,比较向实现真正的、软硬件高度集成配合自适应跟随靶区的放疗技术前进了一大步。

⑤    MRI引导

在放疗过程中,靶区组织的位置和结构形状会根据治疗过程、人体应激反应、呼吸、情绪等因素随时间而变动,这就导致了靶区的3D信息是不够的,还需要加入时间因子。4D 成像技术就是在3D 成像技术的基础上,通过获取运动器官不同时相的图像来判断其最大权重位置,这样可以有效缩小靶区外放的边界,有利于正常组织和危及器官的保护。

然而无论是EPID还是CBCT或者普通CT引导,目前都做不到实时图像引导放疗。或者是因为成像时间较长,或者是因为成像和治疗过程不同步,或者是因为影像角度与治疗角度存在固有偏差。

这样要实现呼吸门控治疗,一般都是通过以下两种实施:

i.           红外(或超声)监控呼吸幅度

ii.           通过4DCT采集呼吸时相规律然后纳入到治疗计划中

前者属于间接监控肿瘤靶区随呼吸的运动,误差较大;后者则是将靶区随呼吸运动的变化抽象化和简单化,没有考虑靶区随呼吸运动的频率及幅度在不同时间和条件下的会有不同呈现的复杂性。

就目前而言,只有MRI有机会提供了这一种实时成像的可能。

同时,由于MR是一容积性影像采集装置,能获得高空间分辨率和高对比度任意层面和方向的解剖影像,尤其是对于确定头颈、中枢神经、脊髓和软组织等部位肿瘤临床靶区有极大帮助。

由于MR成像取决于物质的质子密度,T1加权、T2加权和血管流空效应。因而MR较CT影像含有丰富的信息,而且磁共振检测序列的选择和优化可有效地提高肿瘤与周边正常组织的区分能力。因而MR是显示组织密度对比差异小的区域如头颈、中枢神经、脊髓、软组织、宫颈、前列腺以及骨转移处肿瘤临床靶区的一种重要手段

和CT等不同,MRI可以通过梯度场的变化提供任意方向的2D图像,且图像的成像速度快,1帧不超过10ms,这就相当于实时影像了,目前这种2D图像主要用于门控系统,实际上放疗呼吸门控或跟踪要求时间尺度是300ms(~0.1个呼吸周期),这包括图像采集、重建靶区、勾画(判断)、开关射线,这样图像重复率至少需要4ftps,图像延迟不超过100ms,MRI完全满足这种需要。

MRI引导的优点:

1)  无附加剂量、软组织对比度高、可以进行治疗中引导;

2)  实时 MRI引导软组织摆位和在线剂量预测 :病人每日治疗的摆位可直接利用 MRI 影像针对靶区位置做定位,让对位更精准,并且病人在治疗床上,能利用门卡预测当前放疗将要投递的剂量;

3)  术中适应性放射治疗(on-table AdaptiveRT):在分次放疗中,根据肿瘤退缩或周围器官变化做在线适应性计划优化

直接使用MR图像进行物理剂量计算存在困难:MR上的像素量与物质内质子有关而与核外的电子密度不相关,因而无法直接利用磁场信号进行物理剂量的计算。解决此问题办法有两个,一是将MR影像融合叠加到CT影像上,用MR和CT影像进行靶区的勾画,用CT影像中CT值进行物理剂量计算;另一方法是通过数学模型将磁共振信号转变成电子密度用于剂量的计算。

4)  治疗中实时追踪肿瘤(Real-Time Tracking)与门控:治疗全程连续造影,系统透过软组织追踪和自动化的射线控制,当肿瘤组织移动超过医师定义的追踪界限,射线会自动暂停照射,当靶区移回界线内的范围,治疗会自动恢复。

当然仅仅能够看到靶区运动是不够的,临床需要在看到后能够有下一步的动作,目前能够做到的就是在靶区移出计划范围后中止射线,即影像门控。但更吸引人的方案是射束能够做出实时跟踪调整,即肿瘤实时运动管理。

就目前而言运动管理可以说是最有效靶区的追踪方法,过程包括三个不同的部分:肿瘤运动的实时运动检测、运动预测和运动校正。运动校正有多种方法,主要包括机器人追踪 (robotic tracking,如Cyberknife),基于机架的动态追踪 (gimbal-based dynamic tracking,如VERO) ,动态多叶准直光栅追踪 (MLC tracking),和治疗床追踪 (couch tracking)。

通过移动床来弥补位置上的偏差,涉及移动患者使之感觉上有不舒适感。而机架的追踪在误差精度和时效上存在滞后(只能做离线追踪),更能有效用于临床治疗的实时运动管理方案可能是MLC 叶片实时动态修正,即用MLC 叶片的位置来补偿器官移动或形变因此的偏差。实时方案无论是哪个,都涉及到以下事项:

             i.       计划的实时调整;

           ii.       谁来对调整后的计划进行确认。

实时射线跟踪技术需要图像引导和加速器的无缝配合才可达成,需要控制系统的高度集成,目前的主流加速器的控制架构都需要做出较大的改进和提升。迄今为止两个主要供应商都还没能在这个方向上做出重大突破。

一般来说,以上这些影像引导技术的主要目的其实还在于对靶区(位置、体积、形状)的再确认,用于纠正放疗过程中的变化、误差或人为错误。作者不认为自适应(包含肿瘤靶区运动管理、射线实时追踪)等技术是一个独立的技术发展维度,总体上它是还在组织影像引导下对临床原有技术IMRT等在应用上的一个补充和修正。IGRT 的技术开发在精确放疗之后,这主要源于人们非常担心精确放疗万一打偏了而会产生的巨大负面后果,因此从需求的角度考虑理应包含影像引导条件下的放疗过程的修正(靶区追踪、射线控制和跟随)。当然要完全达到这样的水平还需要设备的更大进步,但毫无疑问,目前精确调强技术和IGRT已经组成了现代放疗的主要内容,我们所做的一切都在围绕着它们进行技术基础的夯实以及进一步的完善和提升:

         i.         随着放疗系统走向综合治疗平台,对各个部分的控制同步、信号集成也提升了要求。

以往的设备的控制主要用于控制束流,如能量、剂量率等参数,也可以对治疗头进行一些设定,并不需要各个部分的及时通讯联系。自调强技术的广泛应用后,尤其针对动态调强,需要束流输出和MLC 的配合,但数据交换量并不太大。而基于影像技术则不仅需要控制系统的更进一步集成,而且数据交换量发生了质的提升。因此未来放疗设备的控制系统需要更宽的数据带宽才能满足影像数据的传输。

        ii.         进一步提高整个控制系统的集成度。

目前虽然主流放疗设备厂商都开放了基于数字技术的控制平台,但是并没有把最先进的控制技术应用到他们的产品上,因此控制系统的集成度并不高,比如医科达的6D 床就需要单独的控制工作站,其影像系统也需要一个单独的工作站做在线图像处理等。这就造成了操作技师在使用设备时感觉非常不方便,操作体验不会太好。

       iii.         通讯速度的限制制约了实时射线追踪技术的发展。

一个很显而易见的道理:太长的通讯延迟如果长于人体器官的自然呼吸周期,那么开放这种技术是没有意义的。

因此,现代放疗系统应改变以前在以加速器为主的控制基础上拓展其它部分的理念,应从最初就至少基于加速器本体、MLC、和影像部分进行更全面的考虑,加快通讯和数据处理的速度,提升用户的操作体验。从这个意义上来说,IGRT 越想更无缝的引导放疗系统,则越需要控制系统的提升。

⑥    PET引导

我们知道,到目前为止,放射肿瘤学中使用的图像主要是结构性的,而大量的研究表明,在靶体积内,癌细胞的分布是不均匀的,由于血运和细胞异质性的不同,不同癌细胞核团其放射敏感性也存在相当大差异,从而势必有部分癌细胞因剂量不足而存活,成为复发和转移的根源。而PET图像可以提供临床所需要的生物学信息,据此改变至少34%肿瘤的治疗方案。

PET是一种新型发展迅速的能检测肿瘤和正常组织代谢差异的功能性影像学技术,其基本原理是将利用能发射正电子的放射性核素(如18F、11C、15O和12N)标记到某种物质上,将这些物质注射到人体内,通过体外装置进行检测并进行显像,可以灵敏准确地定量分析肿瘤能量代谢、蛋白质合成、DNA复制增殖和受体分布等。

通过使用注射示踪剂,例如18-FDG,PET可以描绘肿瘤的代谢活性,使其“点亮”(FDG是用于可视化癌症代谢的最广泛使用的示踪剂。与正常组织相比,肿瘤细胞保留更高水平的FDG)。不同的PET示踪剂可以识别肿瘤的不同生物学特征,例如特定生物标志物抗原(例如,PSMA)或甚至探测免疫系统本身(例如,PDL1表达或活化的T细胞)。

由于PET 可以用于测定肿瘤细胞代谢状况,并可以定量和三维显示肿瘤内诸如乏氧及血供、增殖凋亡及细胞周期调控、癌基因和抑癌基因的改变、侵袭及转移特性等生物学信息的一种新的功能性影像技术,因此总结出了生物学靶区(BTV)的理论,并从这一理论上推测它可用于捕捉活体内肿瘤生物学信息并将其用于指导放疗计划的设计。这样的结果,或将引发出以下发展可能:

         i.         TPS计划将实现从基于肿瘤组织密度信息到基于肿瘤细胞活度分布信息的转变。

        ii.         TPS设计将实现从组织内均匀照射到组织内不均匀照射的转变。

       iii.         实体瘤的形状与大小等几何靶区信息,未来或许不再是我们主要关注的目标。

       iv.         放射治疗将产生一种新的完全个人化放疗的途径,开启从局部肿瘤到多点扩散肿瘤治疗的方向。

        v.         大幅度的调整放疗剂量,降低副作用,最大限度地提高放疗疗效。

当然寻找肿瘤细胞生物活度与受照射线剂量之间依存关系目前还是一个有待研究的领域。我们还是可以基于以上观点合理而大胆地推测:PET引导的放射治疗,也许是我们未来临床放射治疗技术手段上的天花板。

然而单纯的PET影像目前用于肿瘤临床几何靶区确定时事实上尚存在一些问题:

         i.         相比于CT和MR影像,现有PET影像分辨率仍较低(仅2mm~7mm),解剖结构显示较差。

        ii.         影像扫描方式需要改进,目前无法实现连续步进式扫描,这样会丢失部分组织信息。

       iii.         目前尚无定量客观反映实体瘤大小。

       iv.         癌细胞活度与射线剂量之间目前没有还找到明确的对应关系

目前在海外,已经有研究单位在研究PET引导放疗的技术。Reflexion Medical从2011年就致力于研究开发用PET提供生物学指导放射治疗的设备BgRT。BgRT能实时利用癌症的生物学特征作为信号指导治疗全身肿瘤,我们称其为生物影像引导治疗。

该系统将PET-CT与直线加速器相结合,为实时个性化放疗提供了新方式。这是首台应用肿瘤本身(包括移动肿瘤)引导放疗的系统,应用PET追踪肿瘤细胞放射性示踪剂的摄取情况,以锁定肿瘤靶区并消除或减小因运动导致的扩展照射边界,还可同时追踪并治疗多个位点。PET系统对示踪剂位置进行三角测量,确保实现精准、3D、实时的肿瘤追踪。

综合以上描述,我们可以得出这样的结论:

  i.      图像引导渐渐有从物理靶区位置验证向肿瘤生物靶区适形引导演变的扩展和蔓延的趋势

ii.     就正如不能简单地认为中能机比低能机高端一样,同样我们也不能简单化地认为CT引导比CBCT引导高端,MRI引导比CT引导高端,PET引导比MRI引导高端。这些设备形态只是需求差异化的产物,他们的出现,只是在适应不同IGRT客户的不同需求,这种需求决定了他们相互并不具备替代的绝对性,也没有这种必要。这种非替代性,也决定了他们的在一段时期内的共存关系,直到一种真正的具有革命性意义的技术突破来取代它们。

是不是这样就够了呢?回答是“NO”。

随着这些临床和影像引导技术的成熟,随之而来的是要求治疗的精度更高、正常组织的损伤更小、病人的治疗过程更舒适等。例如对设备和技术的应用和维护方面带来了繁重的工作量和更强能力要求,即用户体验方面的要求,自动QA/QC,自动摆位、一键操作、计划靶区的自动勾画、基于GPU的快速门卡剂量计算、云放疗、加速器赋能等等,无一不是为此发展而来!

那么,如何理解随之而来的随着技术进步带来的用户在体验上的需求?这涉及到了我们在进行加速器设计时所经常谈及的产品的差异化设计维度的问题。

三、    放疗产品差异化发展方向的三个维度

每当我们谈到医用加速器发展方向的时候,我们发现,预测往往最终被证明是不准确的。事实上,本人也是不太赞同想当然地预测放疗产品的发展方向,因为每当我们谈到医用加速器发展方向的时候,就总是自觉不自觉的掉入到从产品端来理解和阐述这个问题,而忘记了放疗产品的发展方向其实不是由技术和成功产品本身的发展所决定,而是由临床治疗需求和临床效益需求所共同决定,即“疗”“效”为王。所以以往我们站在产品端出发所得到的加速器发展方向的判断基本上最终都以不合乎实际发展状况而误导了创业者和设计者。

尽管我们已经知道不断提升了内涵和格局的临床需求最终决定了医用加速器的发展方向,且这种需求本身也是在不断演变和深化而变得有些难以预测,可是我们总还是希望能够将放疗产品的发展方向能够可视化、明了化和简单化,以利于大家的理解和判断,所以尽管我们明知道这种判断也许是不完整和不准确的,却依然乐此不疲地以各自理解的方式对这个问题予以阐述和归纳。

随着放疗在肿瘤治疗领域的应用和功效得到医学界的认可和普及,以及医用加速器技术发展的继续深入,这些年世界上对于医用放疗产品在临床过程中的认识和设计日新月异,一大批的全新概念设计的放疗产品相继推出和问世。但是,无论这些形形色色的放疗设备的形态和功能如何千差万别,站在差异化设计和用户的角度来看,其实就是如何定义满足用户需求的创新维度问题。

我们常常听到大家谈论“技术轨道”,感觉创新的发展是条单行道,但是无数事实证明这种机械发展观已经被证明是不可靠的。其实创新通常是同时沿着很多不同维度发展的。例如,计算机变得更快的同时,也可以变得更小,运算速度是一个维度,方便携带是另一个;从歌舞大厅到VCD、DVD、随身听,一个向着音效的极致逼真方向发展,一个向着聆听方便的方向发展。任何维度的发展都有具体的成本和收益。而在顾客眼里,则是可量化的、不断变化的效用给自身带来新的和乐于接受的体验。预测产品未来的第一步,便是确定一项产品发展的关键维度。为了确定这种关键性的维度,我们需要从以下方面着手来研究:

1、彻底研究某项产品(甚至技术)的发展历史,从尽可能早的时期,一直研究到最新的情况。先考虑这些产品的技术状态以及最初满足了大众什么样的需求,再来看每次在功能和形式上出现重大转变的时刻,哪些根本性因素受到了影响。

2、重点让大家沿着产品(或技术)演化的路径,把精力重点放在高层次维度,也就是那些范围更大、能够包含较窄维度的维度,从而让团队看到更大的格局,不会被技术细节带入窄巷。

3、从临床需求特别是提升了格局的临床需求出发来研究技术维度的演进的需求逻辑

上世纪八十年代的时候,我们还只是停留在常规放疗的设备需求上,我们关心的加速器的差异化维度很狭窄,与临床有关的是剂量率、射野大小、X射线能量、有没有电子线,与临床无关的是加速管是行波还是驻波、驻波加速管是轴耦合还是边耦合;

由于适形治疗过程中的铅模制作工作比较繁重,因此九十年代的时候,国外已经开始用多叶光栅取代铅模来做适形治疗了。先是手动光栅,后来发展了电动光栅。光栅的出现,极大的解放疗铅模制作工程的劳动力,同时发现光栅不仅仅是铅模的替代品,而是推动加速器走向精确放疗的核心技术应用。于是在九十年代,3DCRT、静态IMRT蓬勃的发展起来了,本世纪初到现在,动态调强、容积调强就成为了引领加速器发展方向的指标。这时候人们对加速器的关注点,开始从对常规放疗中X射线能量的关注,开始转向对精确放疗的技术、临床应用的关注,一方面开始研究和探索MLC更多的临床应用、另一方面开始对MLC提出更多的技术要求。例如,针对MLC来说,与临床有关的是叶片的厚度、射野适形度、野大小、叶片运行的速度,与临床无关的是MLC安装位置、叶片的对数、单层光栅还是双层光栅、是否具备二级位置反馈能力,当然,精确放疗的实现,除了对MLC提出了技术要求外,我们还针对IMRT、VMAT、X刀、SBRT、大分割的临床需求对加速器的剂量伺服能力、静态调强叶片走位后的剂量上升能力、剂量率大小、AFC能力、FFF能力、控制系统等等提出了要求,所有的这些,都成为了我们评判和关注的维度。

同样,自从上世纪九十年代发展起来的EPID问世以来,激光定位+胶片位置验证就开始成为过去。出于对图像清晰度、三维可视化、靶区实时监测、绿色无电离辐射、4D靶区追踪、生物适形等技术要求,CBCT-linac、CT-linac、正交双X线-linac、MRI-linac外加射频或者影像监测也相继发展起来了,甚至PET-linac也出现了。图像引导渐渐有从靶区位置验证向肿瘤生物适形引导演变的趋向或转变。但是同时,我们也渐渐衍生了另外一种观念,那就是我们对设备先进性的评价渐渐脱离了临床的真正需要,对技术本身的推崇成为了我们产品规划的目标,例如影像引导的手段或者装备成为了大家评判放疗设备的标准,简单化地认为CT引导比CBCT引导高端,MRI引导比CT引导高端。忘记了这些设备形态只是差异化设计的产物,他们的出现,只是在适应不同客户的临床需求,相互并不具备替代的可能,也没有这种必要。

同时随着放疗设备的发展进步,其技术的复杂性和设备使用时关注点的增加也渐渐给使用者带来劳动强度。这时候我们对放疗产品就提出了新的用户需求,即关注用户体验。基于此我们至少可以从以下五个环节入手来考虑用户体验的问题。见表5。

表5:用户对设备使用体验的需求(Table5: User needs for device experience


 
 

用户对设备使用体验的需求

改善患者治疗舒适度

治疗更多患者

管理规范,治疗过程不出错

减少使用者的劳动强度

降低对设备使用者能力要求

现分别介绍如下:

1)  改善患者治疗舒适度

  1. 扩大治疗空间,降低患者幽闭恐惧症

  2. 降低治疗过程的设备和环境噪音,提供安静环境

  3. 快速治疗,降低患者躺卧忍耐时间

  4. 提供人性化服务手段,及时响应患者需求,增强患者的心理信任度

  5. 加大对闪疗这样的最新临床技术的研究

2)  治疗更多患者

实际上临床医院总是面临以下问题:

  1. 由于影像验证技术的引入,导致每台加速器在规定的时间内治疗患者减少

  2. 年新增肿瘤患者数在增加

  3. 放疗设备投入数量不够

  4. 追求可观的经济收益

于是现实的情况就变成了医院工作人员每天都加班到后半夜,才能完成每天的患者治疗数。用户体验极其恶劣。

甚至为了尽快完成治疗任务,大多数医院里的设备中的IGRT装置往往被闲置一旁。IGRT成了摆设,给人们提供精准放疗用的利器仅仅成为科研研究的工具而不是为患者服务的帮手。这大概是IGRT科技工作者没有预想到的吧。

所以我们需要对以下环节进行差异化设计思考:

  1. 提升加速器的剂量率

  2. 开展FFF的临床研究和普及应用

  3. 类似SBRT的大分割技术的推广与应用

  4. 最大限度地提高放疗射线的利用率

  5. 在VMAT基础上发明与创造能够提高工作效率的新的临床治疗模式等等,

这都是我们在做产品规划时可以研究的地方。

3)  管理规范,治疗过程不犯错

患者多,工作时间长,任务繁重,导致的后果就是治疗质量下降,犯错的几率增加。所以规范治疗流程变得极其重要。在这个过程中,体现规范管理功能的RTIS和OIS等等的信息化系统应运而生。任务管理(任务分配、任务流转、任务提醒)、流程管理(身份识别、照射流程固化、状态控制、流程质控)、设备管理(设备基础信息的记录统计与维护、质控记录、服务提醒)、预约管理(定位、复位、治疗日程安排)、病档管理、信息查询与检索等等,这些都是我们都是应该去关注的地方。

对加速器设计而言,固化每次的照射流程是避免治疗进程中犯错的一个思考点,固化的含义是从患者躺在床上开始将治疗照射过程自动化或者说傻瓜化。将治疗前中后所需要的过程全部流程化、自动化、模式化。

4)  减少使用者的劳动强度

这里的劳动强度有三个含义,①设备复杂,操作繁琐,维护困难,因此需要降低操作难度、减少人工介入的环节。②患者量大,需要把工作效率提高,把人从繁复的工作状态中解脱出来。③环节事件处理时间过长。这样,一键操作、自动定位、自动QA/QC等等给与加速器赋能的努力以及基于GPU的快速门卡剂量计算、基于深度神经元网络智能靶区自动勾画技术等等的智能TPS的开发应用变得至关重要,提高系统的自主性、提高工作的精确性,都是在为这个目的而努力。从更广义的角度来看,动态调强包括VMAT尽管是在提供一种治疗模式,又何尝不是为提高治疗效率发展出来的技术?包括我们将来要碰到的闪疗,都具备两方面的作用。

5)  降低对使用者的技术能力要求

由于使用者技术能力有差异,对设备和治疗的控制理解也不一样,因此我们会发现要保证同样的治疗质量,是很难的。人工介入的越多,治疗质量的差异性也就越难以保证。如下图7所示的那样,不同的人其靶区勾画效果差异很大。

图7   严重缺乏治疗标准的质控效果

Figure 7  Quality control effect of severe lack oftreatment standard

所以,

①     提高加速器赋能的能力与范围

②     远程资源共享和服务支持

③     AI的应用

④     云放疗

⑤     放疗实时在线服务与支持

⑥     远程医疗

⑦     放疗质控标准化等等

所有这些研究内容在这个环节应该比较有广阔的发展空间。

以上五点尽管在罗列上是独立的,其实它们相互间形成一个整体。它也许只是一个事件的N个方面。例如智能靶区的自动勾画,它既是在规范工作过程减少人工的错误,也是在降低劳动强度,降低对人的技能的要求。同样的基于加速器治疗模式化的一键操作,又何尝不是同时在降低劳动强度、降低对人的过程控制能力要求呢?

这样,我们按照以上的逻辑和上面梳理出来的加速器发展历史,综合上面两个章节的内容,我们可以基本上确认医用加速器有如下三个主要发展方向:

①     精准:IGRT方向的差异化演进(见图8),主要解决的是治疗准确性的问题,关注的是靶区的实际大小、实时边界形状和在人体中的实际时空位置,以及放疗过程中如何因应这些变化以保证放疗结果的正确,重点要解决的问题是“所见即所治”。

图8  IGRT技术的差异化演进

Figure 8   Differential evolution of IGRT

     精确:临床治疗技术的差异化演进(见图9),主要解决的是照射剂量场和肿瘤靶区组织立体适形和生物适形、靶区内剂量分布均匀的问题,重点解决的是“所治即所见”。

图9  临床治疗技术的差异化演进

Figure 9  Differential evolutionof clinical treatment technology

     在此基础上,衍生出来我们在如何满足用户使用舒适度的方向上的差异化演进,即关注用户使用体验(见图10)。

图10  用户体验的需求点

Figure 10  Demand points for user experience

而对于其他比较窄的与临床实际需求关联性不大的技术发展维度,我们不必要予过多的关注,例如设备的机械结构和形态(Γ臂?O型臂?滚筒式?)、微波源波段(S波段?C波段?X波段?)、加速管的加速结构(行波?驻波?)、射线能量(低能?中能?高能?)、控制系统的总线结构(STD总线?CAN总线?)、自屏蔽等等,固然这些很重要,对设备运行的稳定性、可靠性以及产品的差异化等因素都具有重要地位,但这些差异化因素对加速器本身的发展方向和市场接受度来说,都不是决定性的维度。我们需要时刻牢记,医用加速器的形态结构等所有形式上的特点都应该为满足产品能够实现的为临床需求服务的目的,否则这种差异化不过是标新立异,毫无用处,最终导致产品的失败。

当然,选择发展维度并非严丝合缝的科学,它在很大程度上取决于你所在行业的知识、常识以及分析、归纳和总结的能力。凭心而论,在研究产品发展方向的时候,发现这种最佳“高度”的维度很难也至关重要,太高或太窄都会错过宏观格局;太高太广则缺乏针对某种技术方向足够的把握,但太过狭窄又会发现它并非最有用的研究对象,因为所有的维度完全可以单独发展,而跟随这种维度会扰乱你对产品发展的判断方向。

不过所有的差异化技术都涉及的一个重要维度,那就是成本,极少有例外。它在你的差异化维度抉择方向上基本上是决定性的。它与临床无关,但是与市场承受力关系密切。

以上总结出来的三个医用加速器发展方向,理论上任何一个发展维度均可以单独差异化演进,且在实际产品规划中两个或三个同时兼顾。

当然,如果站在产品和市场的角度来解读产品的差异化,我们事实上还可以总结出来其他很多的发展和创新路线,总结出来有如下种种:

Ø  质量差异化

Ø  成本差异化

Ø  性能指标的差异化

Ø  功能配置的差异化

Ø  结构型式的差异化

Ø  技术路线的差异化

Ø  服务差异化

Ø  细分市场对象的差异化

Ø  市场营销模式的差异化

这些都是赋予产品研发和市场的保证产品成功的各种创新路线,也是公司确定产品成功中永恒的话题,但是如果这些差异化选择与定义的细分市场的临床需求无关,那它就只能是产品经营单位所确定的一种保证产品市场成功的发展辅助策略,所以从产品发展历史来看,不能代表临床发展需求的产品创新方向和维度,只能归属于促进产品成功的战术性选择和策略。

四、    成功产品差异化维度选择的底层逻辑

接下来我们面临着对差异化设计维度怎么选择的问题。

自从MLC发展以来,适型调强放射治疗功能如今无论是在市场配置上还是在设备的开发应用上都得到了广泛的地普及,同样的2005年当医科达第一个推出以CBCT系统为代表的IGRT加速器以来,IGRT的设计理念获得了极大的市场成功。但是同样是创新,我们却同时看到了国内外很多的不成功的技术和产品开发案例。这是怎么一回事呢?看似不可预测的创新结局背后,是否存在一个一以贯之的底层逻辑,能将复杂的问题简单化,为创新的商业化结果提供一个普适性的解释?

有人提出了创新颠覆度的评估模式,认为颠覆度越大,成功概率越高:

公式右侧的五个维度分别解释如下:

1)     患者治疗获益:

能给患者带来的获益程度。包括近期获益(如术中出血量、近期并发症率、治疗有效性等)和远期获益(如远期并发症率、生存率等)。

2)     技术痛点解决:

对目前临床上各种困绕治疗者实现治疗目的,阻碍治疗顺利完成的痛点。比如对于解剖形状复杂靶区、靠近危及敏感器官、超大型肿瘤、脊椎瘤的治疗等一系列难点。

3)     医生自我实现:

采纳新理念、新技术能给医生带来的自我实现方面的收益。对不同阶层的医生而言,自我实现的意义各异。对顶尖专家而言,可能是通过创新治疗理念的宣导,奠定巩固其行业领军地位;对于中青年骨干医生和区域性专家,可能是通过对创新治疗手段的精进,实现学术地位的“弯道超车”;而对于更为基层的医生,更可能是通过对创新治疗手段的学习,获得业务上和行政地位上的提升。

4)     临床应用成本:

临床团队从无到有应用某种创新方案所需要付出的时间和金钱成本。新的手术方式一定会有学习曲线(一般需数十例治疗案例),在学习曲线内,主治医生和团队都需要大量额外时间进行学习,治疗时间也会因不熟练而大幅延长;越过了学习曲线,治疗时间虽缩短,但有可能仍比传统手段长(比如TPS计划复杂),导致病人治疗量较应用新技术前下降。这些都是新技术的临床应用成本。

5)     支付方净支出:

即支付方(即医院方付出的采购成本和使用时间成本、支付方付出的医保和患者自付成本)为购买使用该创新解决方案所需的净支出。所谓净支出,即不仅要考虑费用支出(一般包括设备使用费用、耗材费用、因使用该器械而产生的服务费用等),还应考虑费用节省(比如因应用新产品,住院时间缩短而节省的住院费、医药费等)。

每一个创新方向的底层逻辑,就是要在以上5个维度中,在尽可能多的维度实现“极大突破”,且尽量避免在余下某个维度被“一票否决”。如果在5个维度中的2个以上实现“极大突破”,就已经非常有可能产生颠覆性创新。但即使创新方案“极大突破”再多,如果在某个维度的表现明显不如传统手段,也极有可能在商业化的过程中被“一票否决”。除非这个传统手段已经现在被证明使用率降低到几乎可以忽略。

什么是“极大突破”?定量角度,“极大突破”就是要比现有方案有至少2倍,甚至5-10倍的提升。如难以定量,则从定性角度,要比现有方案有质的进步。

如果我们定义:

那么,我们可以得到

创新产品的满意度

那么很显然,处于分子位置的效应增加值dA越大越好,反之处于分母位置的产生正效应的成本增加值dB越小越好,因为产品差异化满意度的提高一定有助于其商业上的成功。这样我们就能确定该差异化与代价之间的舒适点,以及目前我们所在的曲线位置点,这将有助于企业评估和找到合适的最需要改进或者突破的维度。如图11所示。

图11  效用评估曲线

Figure11  Utility evaluation curve

作为放疗设备,评估任何一个维度的差异化设计是否值得进行,都可以采取这种办法来进行评估与选择。在这里,消费者的满意度是决定你是否应该开发这个产品或技术的唯一标准。平衡点也就是我们讲的“适度”;在效用上有改善,但是因为成本飚升而导致客户满意度降低的区域,我们叫它过度差异化设计,即我们经常俗称的“为了技术而技术”!

2018年我在第十一届全国医用加速器会议上提出了避免盲目差异化设计的四个原则和成功差异化设计的两个基本点,即:

1、避免盲目差异化的四个原则

  1. 差异化设计能否解决特定消费层的消费痛点

  2. 差异化设计能否给客户带来额外的有用的新价值

  3. 差异化设计能否给自己带来相应的利益空间

  4. 差异化代价是否兼顾到市场的承受能力

2、成功差异化设计的两个基本点

  1. 以客户为中心

  2. 适度

这些所谓的基本点和设计原则,实际上上文都不同程度的涉及到了。但是遗憾的是,我们的投资商有时候还真的有些任性,总是在不同程度的违反这些基本点和原则,最终的结果,总是出现一些项目进行不下去或者产品开发出来市场定位不知道在哪里等等一系列令人遗憾的情况。

总结

在当今的国产医用加速器开发路线上,中国人一般采取的基本上都是产品跟随战略,而今随着社会和经济已经发展到了一定的程度,可以说我们正处于承前继后,总结经验,转换产品发展战略思维的关键时期。由于整个行业缺乏放疗产品规划与设计过程中所需要的市场、客户需求、技术等各方面的相当深度的沉淀,我们一边存在产品规划上的长久以来的惰性思维,技术和市场跟随成为了我们发展的模式;一边又在崇尚差异化战略的同时追求过度差异化的倾向,那就是一看到市场上有一款什么新的产品,大家就趋之若鹜,甚至不加分析予以照搬,盲目攀比;或者借创新之名,追求新奇特,“物不惊人死不休”;或者不顾实际,产品规划向高大上看齐,实际上却是“气多钢少”。总之这些年来,出于对改变国产加速器现状的良好心愿,很多人急于求成,或者急功近利,总希望弯道超车,从而使得研发方向和路线多多少少存在一些超出实际的问题;唯有善于学习、不断沉淀、开放思维、努力探索、总结经验,才能找到自己真正的发展路径。

参考资料:

1、  田新智;国产医用加速器技术差距和研发思路[J];中国医疗器械杂志;2017年06期

2、  张中柱:中国肿瘤放疗设备的进步—中国医用加速器发展三十年纪[A];第八届全国医用加速器学术交流会论文集[C];2009年

3、  田新智:国产医用加速器何处去?—国产医用加速器发展战略思考[A];第十一届全国医用加速器学术交流会论文集[C];2018年

4、  让内行读的通透:2016年放疗设备技术解析、市场分析与预测〔R/OL〕;/?p=155

5、  田新智:医用加速器差异化设计思想的探讨(上)[J];中国医疗器械杂志;2020年V44(02)145-153

6、  田新智:医用加速器差异化设计思想的探讨(下)[J];中国医疗器械杂志;2020年V44(04)322-327

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相关链接:

1、田新智:国产医用加速器何处去?—国产医用加速器发展战略思考(完整版)

2、放疗临床知识

3、医用加速器差异化设计思想的探讨(PPT版)

4、我们该做什么样的加速器?— 医用加速器差异化设计思想的探讨

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