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当今社会计算机科学迅猛发展，成为人类探索自然的得力助手。20世纪80年代逐渐发展起来一门和基础药学理论息息相关，又非常实用的新技术——计算机辅助药物设计，简称CADD。计算机辅助药物设计，以计算化学为基础，通过计算机的模拟、计算来预测药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物。通常，一个新药，从先导化合物的发现、鉴定和优化，到实验室临床前研究，再到Ⅰ~IV期临床研究，平均需要10年以上的时间，平均花费约3亿美金以上。 计算机辅助药物设计，大大节省了新药开发的人力、物力和财力，成为新药研制的加速器。同时CADD还提高了药物设计的成功率，随机筛选的命中率仅为0.01-0.1%,而CADD命中率则提高至5-20%，另外，CADD可使理论思维形象化、可视化，提供强有力且方便直观的设计手段等于给了药物设计者一双明亮的眼睛。使得药物设计从盲人摸象的经验时代进入到合理药物设计时代。回顾历史，不难发现，很多著名的药物都是源自CADD。例如，治疗艾滋病的药物，沙奎那韦、茚地那韦、地瑞那韦；抗癌药物，伊马替尼、吉非替尼、舒尼替尼；治疗流感的扎那米韦、奥司他韦；抗高血压新药阿利吉伦等等。 CADD理论及方法。计算机辅助药物设计，主要依据受体理论，受体是指生物体的细胞膜上或细胞内的一种具有特异性功能的生物大分子，与内源性激素、递质或外源性药物结合后，发生一定的特定功能。从而导致特定的生理变化。而能与受体产生特异性结合的生物活性物质称为配体。其中与受体之间有亲和力，与受体结合后产生生理活性的物质，称之为激动剂。能与受体结合但无活性，并阻碍了内源性活性物质与受体结合，从而阻断其产生生理作用的物质，称之为拮抗剂或阻断剂。 受体好比一把锁，激动剂就像一把真钥匙，而拮抗剂则为对应的假钥匙，能插进锁孔中，但打不开锁，从而阻止了真钥匙的进入，受体与配体之间主要依靠，相互作用力契合、空间形状契合，和诱导契合来相互匹配、相互作用。 计算机辅助药物设计是一门综合性的交叉学科，既包括结构生物学、基因组学、蛋白质组学，生物技术等生命科学的内容，也包括量子力学、分子力学、分子动力学等，和理论化学，结构化学，合成化学，组合化学等应用化学的知识，还包括数值计算、逻辑判断、人工智能、计算图形学等技术。
其应用需要依靠硬件和软件两大系统，CADD根据计算量，及计算速度的要求，可以在台式机、小型机或超级计算机上运行。超级计算机不同于你手里的手机或你书桌上的电脑，它的芯片、架构，以及散热方式都是专门设计的。由于它采用并行架构，无数个小单元一起工作，劲往一处使，团结一心，就比单打独斗厉害多了。2017年我国的“神威●太湖之光“超级计算机以每秒9.33亿亿次的稳定计算能力，再次蝉联世界第一，实现三连冠。除了硬件保障之外，还需要专门的药物设计软件，当前比较流行的大型药物设计商业软件，主要有SybyIDiscoveny Studio，MOE Schrodinger等。软件具有良好的操作和显示界面，包含各种计算模块。基于结构的药物设计分为，基于受体的药物设计，和基于配体的药物设计两大类。基于受体的药物设计称为直接药物设计，即知道了锁孔的结构直接去配钥匙。包括分子对接和全新药物设计方法。基于配体的药物设计又称为间接药物设计，即不清楚锁孔的结构，而是根据一批各种钥匙和锁的匹配规律来设计新钥匙。包括定量构效关系(QSAR)和药效团模型等方法。其中，分子对接方法已成为计算机辅助药物研究领域的一项重要技术。 那什么是分子对接呢？2014年在乌克兰的森林中，一对蜗牛站在樱桃梗上，完成了一 次完美的Kiss，这就是“对接”。分子对接是依据配体与受体作用的锁一钥原理，模拟小分子配体与受体生物大分子相互作用。配体与受体相互作用是分子识别的过程，主要包括静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华作用等等。通过计算，可以预测两者间的结合模式和亲和力，从而进行药物的虚拟筛选。分子对接又分为刚性对接、半柔性对接和全柔性对接。全柔性对接是指药物分子和受体蛋白质都是柔性的，通过诱导契合来进行对接。就象手戴手套一样，手套是有柔性的，可被诱导的。 HIV蛋白酶抑制剂的设计。艾滋病(AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)所引起的一种获得性免疫缺陷综合征。1981年HIV在美国首次被发现，目前在世界范围内已导致了近3400万人的死亡，超过7100万人受到感染。2015年3月多国科学家研究发现，艾滋病毒已知的4种病株均来自于喀麦隆的黑猩猩及大猩猩。HIV的传播途径主要包括性接触传播、血液传播和母婴传播。HIV会入侵名为T淋巴细胞的免疫系统细胞。“劫持”T淋巴细胞的“分子机器”，从而制造更多HIV，最终摧毁宿主细胞。这将导致被感染的人群丧失免疫功能，更易受到其它致命疾病的影响，由于HIV具有超强的变异能力，在传播和繁殖的过程中，经常发生一些结构和功能的变化单一的药物治疗可很快产生抗药性，原先很有效的药物这时可能也无能为力。 美国科学院院土、中国工程院外籍院士，何大一教授1994年提出了“鸡尾酒”疗法，有效降低了艾滋病人的死亡率。“鸡尾酒疗”法并不是要病人去喝鸡尾酒，而是针对艾滋病病毒感染人体的不同环节，用HIV蛋白酶抑制剂、核苷类逆转录酶抑制剂，及非核苷类逆转录酶抑制剂等三种或三种以上的药物，通过联合用药来提高治疗效果。最大限度地抑制病毒的复制。“鸡尾酒”疗法虽然不能完全治愈艾滋病，但它是目前阻断艾滋病进攻的最有效的办法。“鸡尾酒”疗法公布以后，立即轰动了整个医学界。普遍使用鸡尾酒疗法的国家，艾滋病人的死亡率已经下降到了20%。1996年何大一，因此被美国著名的《时代》周刊，评选为年度风云人物2001年1月，美国时任总统克林顿，向他颁发了“总统国民勋章”。2015年4月，何大一教授获评影响世界华人大奖。 “鸡尾酒”疗法中的HIV蛋白酶抑制剂的研制，是计算机辅助药物设计的经典力作。HIV蛋白酶是HIV基因产生的一种非常特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶类。其作用是将HIV基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程在HIV病毒的成熟和复制过程中，起到非常关键的作用。研究表明，抑制该酶的活性，就会产生无感染能力的末成熟的子代病毒从而阻止病毒进一步感染。HIV蛋白酶，为含有99个氨基酸残基的同质二聚体，通过考察作为底物的多聚蛋白和蛋白酶之间的作用结合模式，在活性口袋区域内采用分子对接技术设计其抑制剂。 沙奎那韦是1995年上市的第一个HIV蛋白酶抑制剂，开辟了研制抗HIV新药的一条新途径。随后采用计算机辅助药物设计方法，利托那韦、茚地那韦、地瑞那韦等多个HIV蛋白酶抑制剂成功上市。地瑞那韦是由强生公司研发的第二代非肽类HIV蛋白酶抑制剂，能够特异性地和HIV蛋白酶发生强有力的结合，与A链的Asp30和B链的Asp30，Asp29， Gly27等位点形成较强的氢键作用力。2006年地瑞那韦经美国FDA批准上市，开创了HIV蛋白酶抑制剂使用的新纪元。由于它具有全新的分子结构，可以将病毒耐药的几率降至最低。 奥希替尼的研制。据统计，我国每年新发病的肺癌患者超过73万，肺癌死亡人数超过61万，且在持续增加。其中，非小细胞肺癌患者，约占肺癌病例总数的85% 。根据血管新生理论2003年阿斯利康公司研发的，抗非小细胞肺癌药物，吉非替尼，商品名为伊瑞沙涎生。为第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，该药通过抑制肿瘤血管新生，切断其营养供应，使肿瘤萎缩消它。具有显著的抗非小细胞肺癌疗效。但大多数接受吉非替尼治疗的患者，在治疗一年左右时间后出现了耐药，随着精准医疗的进步，进一步发现，大约三分之二的耐药患者，表皮生长因子受体(EGFR)出现T790M突变，即790号氨基酸残基由苏氨酸突变为甲硫氨酸，锁孔的结构发生了微妙的变化，原来的钥匙不起作用了。 中国拥有全世界最多的EGFR突变患者，人数占全球的一半。阿斯利康公司立即根据突变后的EGFR结构，采用计算机辅助药物设计技术，重新配制新钥匙，开发出新一代不可逆型表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼。奥希替尼与EGFR的活性位点半胱氨酸C797之间不可逆共价结合。亲和力大大增强，相当于钥匙牢牢地插在锁孔里，疗效惊人，被患者称为“肺癌神药”。2015年11月，奥希替尼获FDA加速批准在美国首先上市，从临床试验到上市许可仅历时两年半。是阿斯利康历史上研发速度较快的新药项目。2017年3月24日，奥希替尼被国家食药总局批准上市
成为我国新药审批改革后，上市审批时间最短的药物 。这一药物专门针对EGFR发生T790M突变的非小细胞肺癌。2016年3月9日，基于深度神经网络机器学习算法的谷歌人工智能AlphaGo，与李世石进行了持续5天的人机超级围棋对弈，最终以4:1的成绩大胜。2017年5月AlphaGo又以3:0的比分横扫世界排名第一的柯洁。 |
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