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本文授权转载自“DC糖医时讯“； 什么是DC？Diabetes Care中文版； ADA立场声明2018 青少年起病2型糖尿病的评估和管理 作者：Silva Arslanian, Fida Bacha, Margaret Grey, Marsha D. Marcus, Neil H. White, and Philip Zeitler 本刊负责人：吕朝晖 中国人民解放军总医院 审校：全会标 海南省人民医院 翻译：于静雯 海南省人民医院 摘要 尽管所有类型的糖尿病都会导致高血糖，但其病理生理机制却不尽相同。本指南汇总了针对青少年起病2型糖尿病的综合治疗的现有数据。目的在于提高对青少年起病2型糖尿病的认知，包括其危险因素、病理生理机制、治疗和相关并发症的预防。 快速链接： 第一部分 病理生理、风险、筛查及诊断 病理生理 血糖的稳态由胰腺β细胞胰岛素的分泌与骨骼肌、脂肪组织和肝脏对胰岛素的敏感性之间的平衡来维持[1]。当胰岛素敏感性下降的时候，胰岛素的分泌必须增加，以维持糖耐量的正常，并且在大多数青少年中，由于青春期和/或肥胖所造成的胰岛素敏感性的下降亦通过胰岛素的分泌增加来进行代偿。然而，当β细胞不能分泌足够多的胰岛素来代偿胰岛素抵抗的时候，血糖稳态的异常则随之而来，随着β细胞功能的进一步恶化，就可能发展为糖尿病前期以及2型糖尿病[2-9]。成人及青少年中β细胞功能和胰岛素敏感性的关系已被证明呈双曲线函数关系，而胰岛素敏感性与β细胞功能的乘积的数学描述，叫做处置指数(DI)[1]。本质上说，DI体现了胰岛素分泌量与胰岛素抵抗程度的相对关系，并且对于任何特定糖耐量的个体来说都是一个常量。 超重及肥胖是胰岛素抵抗发展的两个主要的后天因素，尤其是在青春期生理性胰岛素抵抗特征面前。胰腺β细胞代偿性的胰岛素分泌旺盛，可维持正常的血糖稳态。但是，在患有2型糖尿病的肥胖青少年人群中，外周及肝脏的胰岛素抵抗相当严重，他们的外周胰岛素敏感性可比无糖尿病的肥胖同龄人低50%，并且还存在空腹肝糖生成的增加及第1和第2相胰岛素分泌的不适当，使DI最多可能降低85%[2]。青少年2型糖尿病患者的其他异常还包括：胰岛素分泌所致的糖敏感性受损、脂联素浓度降低以及肠促胰素作用减弱[3，9-13]。因成年人的2型糖尿病的病理生理中已涉及了高胰高血糖素伴随的α细胞功能上调的相关内容[14，15]，故而青少年2型糖尿病中的相关研究数据比较有限，有些研究提示（青少年2型糖尿病人群中）存在高胰高血糖素血症，而有些与无糖尿病的对照组相比则无显著差异[3，11，16，17]。 针对血糖谱从正常、到糖尿病前期、再到2型糖尿病的肥胖青少年的横断面及纵向研究显示，和成年人一样，β细胞功能障碍与胰岛素敏感性相关的胰岛素分泌减少可导致高风险的青少年发展为糖尿病前期及2型糖尿病[5-9，18-21]。更重要的是，无论如何，在达到美国糖尿病协会（ADA）定义的糖尿病前期与2型糖尿病空腹和口服葡萄糖耐量试验刺激后的血糖切点之前，青少年也同成年人一样，已经出现了β细胞功能相对于胰岛素敏感性下降[6-8]。同样，A1C水平在高危/糖尿病前期范围内的青少年（≥5.7到＜6.5%）与A1C＜5.7%的相比已经显示出了β细胞功能的受损。在胰岛素抵抗的背景下，肥胖、基因、激素环境、肠促胰素及其效应及代谢改变（如糖毒性与脂毒性）的组合可能导致β细胞功能的退化，最终在高危的青少年中导致糖尿病前期或2型糖尿病的发生。根据胰岛素分泌恢复（RISE）研究[23，24]的基线数据，在同等血糖异常水平的青少年和成年人之间，胰岛素敏感性和β细胞功能似乎有着显著性的差异，包括：不同程度肥胖群体中青少年相比成人有着更强的胰岛素抵抗，以及不同胰岛素抵抗群体中青少年相比成人有更高的胰岛素分泌水平。 危险因素 关于青少年起病的2型糖尿病，不可更改的危险因素包括：基因/表观遗传学，表现为在一级和二级亲属中强烈的2型糖尿病家族史；妊娠期糖尿病（GDM）的患者的后代；少数族裔；以及青春期生理性胰岛素抵抗。遗传易感性的代谢证据可在10岁前检出，表现为有2型糖尿病家族史的健康青少年中胰岛素敏感性的受损和胰岛素分泌的减少[25]。这种遗传易感性，若与易致肥胖的环境因素及久坐生活方式结合的话，则最终会导致2型糖尿病的发生。事实上，在一项关于青少年肥胖的研究中，从5个单核苷酸多态性得出的β细胞功能障碍的基因风险评分，与糖尿病前期及2型糖尿病的高发生率相关。成人中已经发现了许多与2型糖尿病相关的特定基因变异[27，28]，但这些只占其遗传能力的10%[29，30]。在Oji-Cree土著加拿大人和非裔美国青少年中，已经发现了易导致年轻人患糖尿病的特定基因变异[31]，但在其他人群中的信息才刚刚开始出现。来自动物和人类研究的证据表明，母亲肥胖和GDM会导致青少年肥胖和2型糖尿病[33，34]。在“青少年2型糖尿病治疗方案选择”（TODAY）研究队列中，三分之一的人母体在怀孕前便已患糖尿病或在孕期出现GDM[35]。SEARCH青少年糖尿病研究(SEARCH for Diabetes In Youth，简称SEARCH)是一项基于人群的，关于美国青少年1型和2型糖尿病流行病学的研究，其显示暴露于母体GDM、妊娠前糖尿病和母体肥胖三种因素与青少年2型糖尿病独立相关；而此队列中，在宫内暴露于两种危险因素的2型糖尿病患者占47.2%[36]。暴露于母体妊娠期间糖尿病的患者，其2型糖尿病发病年龄较早。 2型糖尿病的发病率和患病率在少数族裔青少年中最高[37]，这可能是许多因素的综合结果，包括遗传、代谢特征、文化/环境影响以及卫生保健的质量和可及性。几项研究表明，不同族裔在胰岛素敏感性和分泌方面存在显著差异，这可能会增加患2型糖尿病的风险[38-42]。青春期 2型糖尿病最常发生在青春中期的青少年中(例如，在TODAY研究中，诊断的平均年龄是14岁)[43]，且最有可能是由生理性的，短暂的青春期胰岛素抵抗加重了业已存在的肥胖代谢异常而导致的。横断面和纵向研究显示，从青春前期到青春期，胰岛素敏感性下降25-30%[44-46]。在正常功能的β细胞存在的情况下，青春期相关的胰岛素抵抗通过胰岛素分泌增加/高胰岛素血症进行代偿，从而使DI保持正常。在糖尿病前期和/或2型糖尿病的易感青少年人群中，β细胞代偿能力不足，DI逐渐下降，最终导致血糖失调[46，47]。 在青少年起病的2型糖尿病中，主要可改变的危险因素是肥胖和生活习惯，营养摄入过多，体力活动少，久坐行为增多，能量消耗减少，最终导致过剩的能量以脂肪的形式储存。青少年和年轻成人中其他潜在可改变的2型糖尿病危险因素包括慢性压力和/或抑郁情绪[48，49]和睡眠相关障碍[50-52]。 风险评估和诊断标准 建议
表1 临床背景下无症状儿童和青少年2型糖尿病 或糖尿病前期的基于风险的筛查* 对糖尿病前期和/或2型糖尿病基于风险的筛查的时间应定为青春期到来时或10岁之后，无论何者在先，因为如前所述，大多数青少年起病的的2型糖尿病均发生在青春期，很少发生于青春期前的儿童。然而，一些患有肥胖症的青少年可能更早进入青春期，因此有必要在10岁之前进行筛查。此外，在北美，几乎所有2型糖尿病青少年都存在超重/肥胖，因此我们也推荐对超重/肥胖青少年进行筛查。在世界其他地区，2型糖尿病患者不一定都超重和/或肥胖，应根据临床判断来决定筛查对象。虽然对于建议的检测频率没有可靠的基于证据的理论基础，但是体重指数的增加已经被证明是血糖恶化和发展为2型糖尿病的一个预测因素[21]。因此，治疗体重指数持续增加的超重/肥胖青少年的临床医生应该意识到这部分青少年需要更频繁地筛查。 无论糖尿病的类型如何，实验室基于血糖的糖尿病和糖尿病前期诊断标准在青少年和成人中是相同的(表2)[53]。然而，这些标准都是从成年人中推断出来的，并且，定义糖尿病的血糖和A1C标准的流行病学研究人群也并未纳入儿童。因此，在有更多的可用数据之前，这些定义与儿童人群的的相关性仍不明朗。 表2 糖尿病前期和糖尿病的诊断标准 A1C检测普遍通用且无需空腹。但是几个研究却对其在儿童人群中的有效性提出了质疑，因其对儿童血糖异常的定义敏感性较低且低估了其糖尿病前期和糖尿病的患病率[55，56]。空腹和OGTT的标准在青少年中亦尚未得到验证。在肥胖青少年中应用持续血糖监测系统（CGM）进行的研究提示，A1C和OGTT在定义血糖异常方面与CGM同样有效，但是血糖模式却不相同；异常的A1C与CGM所示的较高的全天及夜间血糖相关，而异常的OGTT结果则与全天正常范围以上血糖水平所占时间相关。在大型初级保健网络中进行A1C筛查的机构，相较于OGTT筛查，增加了参与者对筛查建议的依从性，但所检了糖尿病的患病率基本相同[58]。另外，在这个队列中，A1C＞6%（18.4%）的人群比A1C在5.7-6.0%（1.3%）的人群更容易发展为临床确诊的糖尿病。因此，筛查空腹血糖、OGTT或者A1C是可被接受的做法，但是应该在严格的临床判断、对各个试验利弊有清楚认识及有可用的设备资源的情况下进行。 确定糖尿病类型 建议
如上所述，美国的青少年起病糖尿病患者均存在特征性的超重/肥胖，在青春中后期起病，且少数族裔群体及女性比例过高[4，43，59]。临床表现多样化，从无症状到轻微症状，从常规实验室检查偶然发现到以症状性高血糖就诊，体重减轻，代谢失代偿，糖尿病酮症酸中毒或高糖高渗非酮症综合征（HHNK）等[4]。 肥胖是美国的青少年起病糖尿病的一贯特征。然而，由于普通人群肥胖率的上升，1型糖尿病或单基因糖尿病的儿童与过去相比也倾向于发展为超重/肥胖[60]，使2型糖尿病与肥胖1型糖尿病或单基因糖尿病的区分变得困难。这在TODAY研究中进行了阐述：在其1206名临床诊断为2型糖尿病的青少年中，进行了GAD65和IA2抗体的检测，结果显示118位（9.8%）为抗体阳性(Ab+)[61]。尽管这些Ab+的个体与Ab-的青少年临床特征上有重叠，但他们肥胖的可能性更小，也更少有代谢综合征的表现，家族史不强烈，女性患者少，也非少数族裔，这都提示他们与其同龄的1型糖尿病患者有更相近的表型。从病理生理上来说，肥胖的Ab-青少年比肥胖的Ab+青少年具有更强的胰岛素抵抗，而Ab+青少年有更严重的胰岛素缺乏[61-64]。Ab+青少年肥胖和糖尿病患者空腹和刺激c肽明显降低，但有明显重叠[63]。此外，Ab-青少年更容易表现出代谢综合征(收缩压和ALT升高)的特征，而Ab+青少年在初次就诊时出现酮尿的频率明显更高[61，64]。在临床诊断为2型糖尿病的青少年患者中，报告的胰腺自身抗体阳性率从10%到75%不等[4，62]，这可能取决于人群中1型和2型糖尿病的比例。2型糖尿病青少年与肥胖青少年、1型或单基因糖尿病青少年的临床区别进一步变得模糊，因为2型糖尿病青少年往往表现出一定程度的酮症，包括DKA[65]。 肥胖青少年中这些类型的糖尿病之间的区别对治疗有着重要的意义[66]，因为Ab+青少年更像1型糖尿病患者，会更快的发展到需要胰岛素治疗的阶段[61]，并且有罹患其他自身免疫疾病的风险。因此，对于所有具有2型糖尿病临床特点的青少年患者，建议检测胰腺自身抗体。该检测应包括GAD65和IA2抗体，以及尚未接触外源性胰岛素的个体的胰岛素自身抗体。ZnT8抗体检测在表型为2型糖尿病患者中的效果尚不清楚。 我们进一步建议在国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所(NIDDK)标准化项目联合的实验室中检测胰腺自身抗体，因为目前可用的商业检测可能敏感性与特异性不够。但在所有病例中，进行诊断时应考虑对1型糖尿病或2型糖尿病的临床判断及是否存在其他危险因素，医护团队对初步诊断的重新审定应保持开放态度。因为4.5-8.0%临床特征提示为2型糖尿病的青少年被发现具有单基因糖尿病，单基因型糖尿病的基因检测也应该被考虑进来[67-69]。 第二部分 血糖控制目标和生活方式管理 血糖目标 建议
美国糖尿病协会(ADA)和国际儿童和青少年糖尿病协会(International Society for children and Adolescent Diabetes)此前针对2型糖尿病青少年的A1C指南的目标范围为6.5%至7.0%[70，71]和7.5%[72]，这些指南主要基于专家意见，并且是从1型糖尿病青少年和2型糖尿病成年人中推断。然而，越来越多的证据为更适当的目标提供了支持。TODAY研究表明，即便使用胰岛素治疗，低血糖在2型糖尿病青少年中也很少见[73]，这表明更严格的A1C靶点是可以接受的。同样是在TODAY研究中，服用二甲双胍3个月后糖化血红蛋白(A1C)＞6.3%或糖化血红蛋白升高的个体，即使是非糖尿病患者[74]，血糖失控的风险也显著增加，这可能反映出β细胞功能障碍程度更高[75，76]。此外，青少年2型糖尿病患者的并发症发生率较高[77-79]，其中许多并发症与血糖控制不良和A1C升高导致病情迅速恶化有关。最后，2型糖尿病的青少年患者的病程较长，因此，血糖相关并发症的累积风险也较大。综上所述，这一证据表明，一个更严格的A1C目标可以而且应该在2型糖尿病青少年中实现。 关于SMBG的价值以及非胰岛素治疗的2型糖尿病青少年多久应该进行一次监测证据是不足的。在获得这些数据之前，应将SMBG的频率个体化，同时考虑患者的家庭负担、所获得信息的价值、如何将其用于治疗方案的调整以及相关的低血糖风险等。 糖尿病教育及自我管理技巧 建议
众所周知，糖尿病教育对于加强糖尿病患者的自我管理是必要的，但还不够[80，81]。然而，这些研究大多集中于成人2型糖尿病和/或青少年1型糖尿病患者。青少年2型糖尿病患者的人群与1型糖尿病相比，有更多少数族裔背景，且针对成人的方案材料可能对青少年并不适用，故而开发针对青少年2型糖尿病患者和他们家庭的、具有合适文化程度的项目是必要的。不幸的是，目前还没有针对2型糖尿病青少年的教育和支持项目的随机临床试验。尽管如此，描述性报告表明，注重培养适合这一人群的知识和技能的项目对于确保充分的自我管理是重要的。 在TODAY研究中[81]，糖尿病教育项目包括：2型糖尿病生理和治疗的内容，建立健康的饮食习惯，碳水化合物计数，食物交换份，阅读食物标签，血糖监测以及酮体测定，同时还有解决问题、减少风险和如何与糖尿病共存。对项目的全面掌握的平均时间在5.5-90分钟。与较短的掌握时间有关的因素包括新近诊断和不需要使用翻译，而性别、青少年与其家庭的母语、个人与团体会话或学习地点则与此无关。这些项目材料可以从ADA的“今日健康”[82]中获得。由于缺乏各种教育方法的临床试验，尚不清楚该方案是否优于其他方法。尽管如此，该项目为患有2型糖尿病的青少年提供了有效的、吸引人的材料，这些材料是专门为这一人群设计的。在各种方法的比较试验完成之前，使用这些材料进行糖尿病教育是合适的[83]。 社会心理因素 建议
ADA关于糖尿病患者社会心理护理前景的立场声明认识到社会心理因素对健康结果和幸福感的影响[84]。此建议与上述立场声明中所述的建议是一致的，是详细地了解生命问题和评估心理-社会共病的重要资源。 2型糖尿病青少年多来自少数族裔，社会经济地位低，且有糖尿病家族史[37，85，86]。家庭往往面临多种压力，包括食品安全问题、就业和住房不稳定性以及治疗的难获取性。这些青少年也可能在早期就生存于逆境中，而随着时间的推移，这种情况已经被证明会影响健康[87]。提供者应根据患者及其家庭的社会文化背景，制定个性化的糖尿病管理方法，以最小化护理障碍，增强依从性，并最大限度地应对治疗。 患有1型糖尿病的青少年中存在很高的糖尿病困扰率和精神症状及诊断(尤其是抑郁症和饮食行为紊乱)，需要持续监测他们的精神和行为健康。精神疾病和症状的青少年2型糖尿病患者的研究证据有限[88-92]，但是考虑到社会—文化背景和医疗负担，以及与2型糖尿病共同存在的肥胖相关并发症，建议对青少年2型糖尿病患者进行持续的精神卫生/行为健康监测。 抑郁和饮食失调的症状在患有2型糖尿病的年轻人中很常见，并且与较差的血糖控制有关[89]。据报道，在SEARCH研究1型和2型糖尿病队列中，2型糖尿病青少年中抑郁症临床显著症状的发生率为8.6%[89]，在TODAY研究的2型糖尿病青少年队列中为14.8%[93]。此外，在SEARCH研究中，超过25%的青少年2型糖尿病的女性和男性都报道了饮食失调的症状，如暂停注射胰岛素、呕吐或是应用减肥药或泻药，这些行为与女性较差的血糖控制有关[89]。在TODAY研究的队列中，暴食率很高(26%)，并且与更严重的肥胖、饮食紊乱的心理症状和抑郁症状相关[94]。 需要更多的研究来评估2型糖尿病青少年中可诊断的精神障碍、创伤、受害和精神药物使用情况。阐明肥胖、精神疾病和药物治疗方案之间的关系也很重要，因为许多糖尿病和精神疾病的处方药都与体重增加和对饮食、体型和体重的关注增加有关[95，96]。 最后，与ADA出台的2018糖尿病医疗护理标准一致，从青春期开始为所有有生育潜能的女孩提供孕前咨询，以提高对糖尿病相关风险的认识，改善受孕前的健康状况。在TODAY研究[98]中，尽管针对2型糖尿病青少年进行了减少怀孕咨询，但队列中仍有10.2%的女性在平均3.8年的研究参与过程中怀孕。值得注意的是，26.4%的妊娠以流产、死胎或宫内死亡告终，20.5%的新生儿有重大先天性异常。这些数据证实了教育患有2型糖尿病的年轻女性掌握怀孕时间以降低自身和后代风险的重要性。还需要对2型糖尿病青少年的怀孕相关结局进行更多的研究。 生活方式改变、体重管理、运动及营养 建议
生活方式的改变项目，包括有证据的行为策略，以促进饮食和体育活动的改变[99]，是成年人2型糖尿病治疗的基石，因为由此导致的体重下降5-7%与血糖水平和其他风险参数的改善有关。尽管90%的青少年2型糖尿病患者超重或肥胖，但对于其生活方式干预的影响我们却知之甚少。在没有糖尿病的学龄儿童中，基于家庭的行为体重管理项目对体重和心脏代谢危险因素有适度但积极的影响，但对青少年和更严重肥胖的儿童效果较差[100-102]。强化的体重管理，与常规的治疗相比，可以在2年多的时间内为不同族裔的平均体重指数大于35的市中心儿童和青少年带来持续的好处[102，103]。尽管在接受上述治疗的青少年中BMI的变化不大，但在观察过程中发现接受常规治疗的青少年BMI有所升高。与未接受体重管理的人相比，干预组在身体组分和胰岛素抵抗方面持续改善。 关于生活方式干预对2型糖尿病青少年的影响，最相关的证据来自TODAY研究[104]，该研究的目标是将超重比例降低7-10%。在二甲双胍单药治疗中加入生活方式的干预，除了单独使用二甲双胍外，与持久的代谢控制无关。接受二甲双胍加生活方式干预的青少年与其他两组相比，体重减轻和身体成分改善具有短期效果，但不能持久[105]。虽然31%接受生活方式干预的年轻人通过24个月的干预实现了减少7%超重部分的预定目标，但这一结果与二甲双胍单药治疗的结果没有显著差异，也没有发现减肥成功的预测因素。然而，不管治疗方案如何，体重持续下降7%超重部分与改善A1C、HDL和c肽相关[105]，这表明肥胖管理仍然是一个关键目标。 全面的儿科生活方式干预的组成部分已经确立[106，107]，也包括严重肥胖的青少年[108]。包括家庭在发展适当水平上的参与和循证的行为策略，以促进营养和体育活动方面的持久改变。体育活动和营养指南是根据美国儿科学会(2007)[107]和内分泌学会(2017)[106]的推荐制定的。患有2型糖尿病的青少年经常合并严重的肥胖症，在改变饮食和活动的行为目标时，尤其重要的是，应酌情结合青少年和家庭成员情况制定阶段性、可实现的目标。 随着年龄的增长，2型糖尿病青少年将面临越来越严重的肥胖和糖尿病并发症[109-111]。重要的第一步是将糖尿病的护理和教育结合起来，就像TODAY研究中使用的方法，与正在进行的肥胖管理生活方式干预结合起来[106]，以便随着时间的推移，最大化医疗和生活方式的相互影响。针对肥胖和慢性病的青少年推荐综合慢性病护理模式[112，113]。 除奥利司他外，减肥药物不被批准用于青少年。内分泌学会儿童肥胖指南[106]回顾了现有减肥药疗效的有限证据，并建议将它们的使用限制在研究环境中。我们迫切需要更多的可行的药理学研究来增大生活方式干预的效果，以及它们在青少年2型糖尿病中的作用。 第三部分 血糖管理的药物治疗和代谢手术 血糖管理的药物治疗 建议
在临床上，只有少数青少年2型糖尿病患者仅用生活方式管理控制血糖[114，115]，因为它对于维持预期的血糖水平和体重指数改善的作用是不足的，而剩余的单独采取生活方式干预的病人比例也在每年减少[115]。因此，在大多数情况下，在疾病早期增加药物干预是有必要的。与成人一样，药物干预应该是一个循序渐进的过程。然而，由于目前只有二甲双胍和胰岛素被批准用于18岁以下糖尿病患者的治疗，因此年轻人的治疗方法比较有限。 起始治疗 根据患者代谢状况，2型糖尿病的初期治疗应包括单用或联合使用二甲双胍和/或胰岛素。伴肥胖和糖尿病的青少年的初始治疗必须考虑到糖尿病类型通常在治疗的前几周是不确定的，这是由于临床表现常有重叠，且相当一部分青少年2型糖尿病都以明显的临床酮症酸中毒起病[65]。因此，无论最终的糖尿病类型如何，针对高血糖和相关的代谢紊乱的治疗都应立刻进行，一旦代谢恢复正常，随后的信息，如抗体结果等，就可进行检测并获取。 图1 根据表1所列风险因素 疑为2型糖尿病的新发青少年糖尿病管理 MDI：每日多次（胰岛素）注射 二甲双胍 二甲双胍是治疗成人和青少年2型糖尿病的首选药物。在纳入TODAY研究的2型糖尿病青少年中，病程少于2年(中位8个月)的病人里有48.3%的人，单用二甲双胍便可以维持合适的血糖控制目标（A1C）达6年的时间[104]。然而，年轻人比成年人更有可能需要额外的药物治疗来达到血糖指标，另外51.7%服用二甲双胍的年轻人在治疗4年后开始需要使用胰岛素，平均治疗失败时间为11.8个月。 可能存在2型糖尿病的无症状的青少年在代谢状态稳定和糖化血红蛋白<8.5%时，如果肾功能是下的，应该开始二甲双胍作为初始治疗。做为健康保健提供者，在无症状患者糖化血红蛋白≥8.5%时，也可指导病人起始二甲双胍单药治疗，尤其是病人及其家庭状况表明，他们可以对生活方式改善的建议有很好的依从性时。 二甲双胍的推荐的起始剂量为500 - 1000毫克/天，根据病人耐受性每1-2周逐步加量，推荐的治疗剂量为1000毫克b.i.d。如果发生胃肠道副作用则剂量的增加需缓慢，在某些情况下，最大剂量可能无法实现。二甲双胍缓释制剂对胃肠道的副作用可能更小，对患者也更方便，但在青少年人群中还没有将二甲双胍缓释与标准制剂进行比较的研究。 二甲双胍联合胰岛素 有明显高血糖(血糖≥250 mg/dL和/或A1C ≥8.5%)、无酸中毒症状，但有多尿、烦渴、夜尿和/或体重减轻症状的青少年，应首先使用基础胰岛素治疗，同时启动和滴定二甲双胍的剂量。诊断酮症/酮症酸中毒时，应启动皮下或静脉注射胰岛素治疗，迅速纠正高血糖和代谢紊乱。一旦酸中毒得到纠正，应开始使用二甲双胍，同时继续皮下胰岛素治疗[116]。严重高血糖(血糖≥600mg/dl)患者，需评估是否存在HHNK综合征。 一旦血糖稳定，可能就不需使用胰岛素了。有限的数据表明，最初表现为DKA、酮症或症状性高血糖的2型糖尿病青少年单独使用二甲双胍完全可以成功地进行血糖管理，至少在短期胰岛素治疗后起始（二甲双胍）治疗可以建立血糖稳态[117]。例如，在TODAY研究中，超过90%的被筛选参与研究的受试者最初仅使用二甲双胍就使血糖得到了充分的控制，不管之前是否使用了胰岛素治疗[117]。 然而，TODAY研究的参与者均频繁的和研究人员进行联系和密切监测，这种情况在临床环境中可能无法实现。早期胰岛素治疗是否对2型糖尿病青少年有独特的疗效仍值得怀疑。最近完成的RISE儿科药物研究与肥胖青少年与葡萄糖耐量或最近研究2型糖尿病并没有证明，在使用9个月二甲双胍之后再使用3个月的甘精胰岛素与二甲双胍单独使用12个月相比对恢复β细胞功能方面有所获益[118]。更长时间的胰岛素治疗是否有助于维持β细胞功能仍有待确定。 持续治疗 当单用二甲双胍不能满足个体化血糖目标，或出现二甲双胍耐受不良及肾功能不全时，应启动胰岛素治疗。可以单独或与二甲双胍联合使用，除非存在二甲双胍的使用禁忌。因为研究表明，对于患有2型糖尿病[73，119]的年轻人来说，坚持胰岛素治疗是一个挑战，因此，每天一次剂量的长效胰岛素类似物(甘精[来得时， Basalglar， Toujeo]， 地特 [诺和平]或德谷[诺和达])胰岛素可能是首选。预混胰岛素在某些情况下可能是合适的。 如果最大耐受剂量(最多1000mg b.i.d)的二甲双胍联合最大剂量1.5单位/kg/天的基础胰岛素不能达到降糖目标，应积极解决药物依从性问题。当联合二甲双胍和基础胰岛素治疗未能达到目标，并且其他没有批准的药物无法治疗青少年(< 18岁)糖尿病时，应考虑使用更高剂量的长效胰岛素或启动每天多次注射基础及餐时胰岛素，虽然坚持后者会存在一些障碍。 由于严重的胰岛素抵抗是青少年2型糖尿病的特点，为了血糖控制达标，需要的基础胰岛素剂量可能会超过1.5单位/公斤/天，特别是对于A1C和糖毒性升高的青少年和青春期中后期的青少年。在这种情况下，可以使用更多的浓缩胰岛素制剂(U-300甘精胰岛素[Toujeo]， U-200 诺和达， U-200 优泌乐， U-500 人胰岛素)来避免大剂量注射，以免进一步降低药物的依从性。 和1型糖尿病一样，胰岛素治疗2型糖尿病最显著的副作用也是低血糖。虽然2型糖尿病青少年低血糖发生率较低，但使用胰岛素治疗时[73]，仍要对患者进行避免、识别和治疗低血糖的教育，指导其使用胰高血糖素治疗严重低血糖。此外，由于胰岛素可能会导致体重增加，因此在开始使用胰岛素时，营养学家参与患者的护理和教育是必不可少的。 其他治疗 除了胰岛素和二甲双胍，目前在美国有超过10类25种药物被FDA批准可商业化应用于治疗成人2型糖尿病(表3)。值得注意的是，没有一种目前被批准用于青少年(< 18岁)， 虽然其中一些药物正在儿童中进行药代动力学，药效学，和安全/耐受性测试研究中，目前在青少年中还没有疗效或长期安全性结果的报告。 表3 用于治疗成人2型糖尿病的药物 （不包括胰岛素或胰岛素类似物） 除二甲双胍外，尚未批准用于青少年患者 虽然TODAY研究表明在二甲双胍基础上加用罗格列酮可以改善血糖控制的耐久性(治疗失败率为38.6%与 51.7%，分别为二甲双胍+罗格列酮与二甲双胍单独)并在新近出现2型糖尿病的青少年中治疗3-6年内不良事件发生率并没有上升，但让青少年2型糖尿病患者广泛使用该方案的建议仍是不成熟的，特别是它并没有在儿童人群中进行验证。尽管许多在成人人群中批准的新药物是有前途的，而且可能对青少年糖尿病患者有特别的好处，但我们不建议广泛使用这些药物，除非能够完成更多的研究。遗憾的是，这类研究的执行和完成十分缓慢，而且已经被证实存在许多障碍[111]。因此，我们建议2型糖尿病青少年在研究试验之外尽量避免使用这些药物。然而，我们仍迫切需要研究人员、药物赞助商和政府监管机构之间的合作，以扩大这一人群的治疗选择。 代谢手术 建议
减肥或代谢手术，包括Roux-en-y胃旁路手术，垂直套筒胃切除术，腹腔镜可调节胃扎带手术，腹腔镜胃皱纹，和胆胰分流，可以显著降低肥胖成年人的体重、BMI[120]，和心血管并发症[121]，现在也被认为是成人病态肥胖的标准治疗方案之一。代谢手术也是肥胖和重度肥胖(BMI≥30 kg/m2)成人[124-129]预防和治疗2型糖尿病的有效方法[122，123]，现在亦被认可为治疗成人2型糖尿病的算法的一部分[127]。 在过去的十年中，减肥手术越来越多地应用于肥胖青少年，但长期经验仍然有限。目前的青少年代谢手术指南一般包括BMI≥35 kg/m2伴显著共病或BMI≥40 kg/m2伴或不伴并发症[106，130-140]。《内分泌学会小儿肥胖症临床实践指南》详细讨论了小儿肥胖症治疗的减肥手术，有兴趣的读者可以参考[106]。简单来说，代谢手术的积极成果包括缓解2型糖尿病，改善无糖尿病青少年的血糖稳态，改善胰岛素敏感性和分泌的替代指标，解决睡眠呼吸暂停，改善非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和改善心血管疾病(CVD)的风险因素[106，134-141]。 2型糖尿病青少年的医疗管理与减肥手术的短期和长期效果之间的直接比较是非常有限的。最近的一项研究在2型糖尿病青少年中进行了比较，研究对象来自于青少年减重手术纵向评估(Teen-LABS)队列中接受了减肥手术的青少年，和来自于TODAY研究的队列的、接受药物治疗的2型糖尿病青少年。在2年内，在Teen-LABS的患者糖化血红蛋白从6.8%下降到5.5%，而TODAY队列的患者从6.4%上升到7.8%；在Teen-LABS患者体重指数下降了29%，而在TODAY队列，此指标增加了3.7%；在Teen-LABS组参与者高血压比例从45%降低到20%，而在TODAY研究中，则从22%上升到41%；血脂异常在Teen-LAB组从72%下降到24%，在TODAY研究中[142]则没有明显的改变。 总的来说，在成人和青少年中进行的研究表明，那些在糖尿病病程早期进行减肥手术(即在更年轻的年龄或具有更高的基线β细胞功能)的患者，尽管减肥效果相似，但缓解率更高[143]。成人的初始糖尿病缓解率在40%到70%之间，而青少年的初始糖尿病缓解率高达68-100%[144]。这些缓解措施的长期持久性尚不清楚，需要更长时间的后续随访。 代谢手术的短期和长期并发症需要纳入考虑。在Teen-LABS中，13%的青少年需要第二次手术，另外13%的青少年因为并发症需要内窥镜检查[145]。在最近的Teen-LABS/TODAY的比较中，30%的糖尿病青少年接受手术干预需要再次入院和/或再次手术[142]。术后营养并发症(维生素B12、硫胺素和维生素D缺乏)也很普遍。需要长期随访和进一步研究，以更好地了解代谢手术改善2型糖尿病的机制，以及该手术对青少年的短期和长期的益处和风险。生活质量和经济(成本效益)分析也将是正在进行的随访和研究的重要组成部分[146-147]。 第四部分 糖尿病并发症预防与治疗 青少年起病的2型糖尿病具有明显的微血管和大血管风险负担，与那些在晚年被诊断出的个体相比，在较早的年龄罹患心血管疾病及死亡的风险显著增加[148]。2型糖尿病早期发生并发症的风险较高，可能与长期暴露于高血糖和其他致动脉粥样硬化危险因素有关，包括胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和慢性炎症。尽管糖尿病持续时间较短且A1C较低，但这些糖尿病共病的发病率似乎也高于1型糖尿病青少年[149]。此外，与病程相近的1型糖尿病患者相比，早期诊断的2型糖尿病患者血管异常，如缺血性心脏病和卒中等，进展更为明显[150，151]。 肾病 建议
糖尿病肾病被诊断为伴有白蛋白排泄升高和eGFR降低，是终末期肾病的主要原因[152]。UACR升高或蛋白尿升高，定义为其＞30 mg/g肌酐，超滤则定义为eGFR介于120 mL/min/1.73 m2和150 mL/min/1.73 m2之间[153，154]，是早期异常，提示糖尿病肾病进展风险增加[154，155]。显性肾病定义为持续性蛋白尿≥500 mg/天或UACR≥300 mg/g肌酐和eGFR＜60 mL/min/1.73 m2。 2型糖尿病青少年早期发现的蛋白尿和超滤可能发生于糖尿病发病前的肥胖[156]，可能与早期血管功能障碍有关[157]。在今天，随机化的微量白蛋白尿患病率为6.3%(自诊断糖尿病以来平均7.8个月)，在3年多的时间里上升到16.6%[79]。这与血脂异常(从基线时的4.5%上升到11%)和高血压(从基线时的11.6%上升到33%)[78，79]的发展相一致，尽管对这些共病已经进行了标准化治疗。蛋白尿进展的主要决定因素是A1C， A1C每增加1%，发生蛋白尿的风险增加17%[79]，与其他研究结果[149]一致。可改变的危险因素包括肥胖、血脂异常、高血压和血糖[152]。在某些族群中，尤其是皮马印第安人和加拿大原住民，罹患2型糖尿病的年轻人罹患肾病的风险要高得多[158-161]。 一般推荐使用Spot UACR筛查尿白蛋白排泄，在3- 6个月的时间内，连续3天进行2次检测，其中2次检测结果异常。直立性蛋白尿、明显高血糖、运动、月经、近期性交、样品污染均可影响结果。eGFR可以通过血肌酐和患者身高通过Schwartz方程计算。然而，最近的研究表明，这低估了在2型糖尿病青少年中非常普遍存在的超滤，并且在可能的情况下，使用血清肌酐和血清胱抑素C联合评估是更好的方法[162]。 除了优化血糖外，控制高血压对于预防和减缓肾病的进展也很重要。治疗选择包括使用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂[152，163-165]。如果不能耐受，可能需要钙通道阻滞剂或利尿剂，若单药治疗不能奏效，则需要联合治疗。 神经病变 建议
糖尿病神经病变可表现为远端多神经病变(DPN)、单神经病变和/或自主神经病变。单神经病变并不常见。DPN通常是糖尿病患者神经病变的最早临床表现，最常见的表现为感觉异常、麻木或足部疼痛。DPN一般先影响小髓鞘纤维，伴有灼痛或刺痛，热刺激和针刺感减弱或消失。然后发展至更大的有髓纤维，伴有麻木、刺痛和平衡不良，反射减弱或消失，振动感知和单丝感觉减弱。诊断DPN的“金标准”包括仔细的神经学检查，排除神经病变的其他潜在原因和神经传导速度研究。糖尿病控制及并发症试验(DCCT)采用神经科医师检查、神经传导速度试验和自主神经病变试验相结合的方法，明确显示改善血糖控制可使糖尿病神经病变(包括DPN和自主神经病变)发生率降低44-60%。 然而，大多数大型前瞻性研究并没有纳入神经传导研究的黄金标准，而是采用侵入性更小、成本更低的方法来诊断糖尿病神经病变。最常用的是密歇根神经病筛查仪器(MNSI)。MNSI是一个针对足部异常，远端振动感知和踝关节反射的自我管理的问卷(MNSIQ)和检查(MNSIE)；MNSI已在成人1型糖尿病患者中被证实为一种神经病变筛查工具[166-169]。然而，值得注意的是，MNSIE并不包括对小纤维功能障碍的评估。 在SEARCH研究中，26%的2型糖尿病青少年[168]和21%的澳大利亚人群[149]使用温度觉(小纤维)和振动觉(大纤维)阈值测试发现了使用MNSI检测糖尿病神经病变证据。此外，队列中有半数以上的证据表明，在糖尿病中位病程1.3年后出现自主神经病变(瞳孔反应)[149]。在一个平均诊断年龄为16岁的印度队列中，神经病变患病率从病程小于5年的糖尿病患者的3%上升到大于15年的患者的49%[170]。在SEARCH研究中，经年龄和性别调整后，2型糖尿病青少年MNSI异常患病率明显高于1型糖尿病青少年。调整糖尿病持续时间、腰围、血压、高密度脂蛋白胆固醇和微量白蛋白尿等协变量后，这种相关性不再显著[168]。在澳大利亚队列中，2型糖尿病青少年的周围神经和自主神经病变患病率与1型糖尿病队列相似，尽管糖尿病持续时间较短(1.3年vs. 6.8年)，A1C较低(7.3% vs. 8.5%)[149]。在1型糖尿病青少年中，来自DCCT的数据支持强化血糖治疗和降低A1C对于预防糖尿病神经病变的重要性[171，172]。到目前为止，这种数据在患有2型糖尿病的青少年中还不存在。 ADA建议对称DPN的评估应包括仔细的历史记录和使用128赫兹音叉(用于大纤维功能)评估温度或针刺感觉(小纤维功能)和振动感觉(大纤维功能)的评估。所有患者应每年进行10克单丝检测，以明确足部是否有溃疡和截肢风险[173]。由于2型糖尿病青少年发生DPN的频率至少与成人相同，因此2型糖尿病青少年应按相同的频率进行筛查：在诊断时及每年一次。 视网膜病变 建议
糖尿病视网膜病变是指视网膜小血管发生的改变，出现出血、微动脉瘤、渗出物或血管异常。据报道，2型糖尿病青少年视网膜病变的患病率在2%到40%之间，具体取决于使用的检查方法、参与者的年龄和糖尿病的持续时间。病程较长的患者视网膜病变患病率较高，虽然视网膜病变在诊断时已报告[149，170，174]。在TODAY研究中，采用数字眼底摄影筛查的早期视网膜病变患病率为13.7%，平均年龄为18.1岁，平均糖尿病持续时间为4.9年，无黄斑水肿或增殖性视网膜病变的证据[77]。视网膜病变与年龄增长(19.1岁vs. 17.9岁)、糖尿病病程较长(5.6岁vs. 4.7岁)和A1C升高(8.3% vs. 6.9%)有关。此外，视网膜病变的优势比随着A1C、年龄和糖尿病持续时间的增加而增加[77]。在检索研究中，使用视网膜摄影筛查的视网膜病变患病率为42%，平均年龄为21岁，平均病程为7.2年[175]。视网膜病变患者A1C和LDL胆固醇明显高于非视网膜病变患者。在皮马印第安人中，视网膜病变仅在20岁后和5年糖尿病病期后才被发现[158]。然而，到30岁时，45%的糖尿病患者都患上了视网膜病变[158]。 非酒精性脂肪肝 建议
非酒精性脂肪肝青少年的血糖异常患病率高于未患非酒精性脂肪肝青少年[176]。在非酒精性脂肪肝多中心队列中，主要是西班牙裔，三分之一的非酒精性脂肪肝儿童糖代谢异常;23.4%为糖尿病前期，6.5%为2型糖尿病[176]。此外，与成人相比，青少年2型糖尿病与NAFLD组织学严重程度有关，这可能意味着进展为纤维化、肝硬化和肝功能衰竭的风险更高[176，177]。因此，对肥胖和2型糖尿病青少年NAFLD的评估尤为重要。对于筛查来说，转氨酶水平是一种临床工具，广泛可用，对于检测更晚期的肝炎或纤维化具有良好的敏感性，但这些检测并非疾病特异性的；因此，应该排除慢性肝病的其他原因[178，179]。最近，基于人群的低于临床实验室的阈值被认为是异常[180]。在无创诊断试验中，MRI/MRS是目前首选的影像学检查方式，但临床应用有限[181]。肝脏超声虽然是一种广泛应用的临床工具，但它依赖于操作者，检测肝脏脂肪大于30%的敏感性为80%，但对于脂肪浸润程度较低，存在病态肥胖的人敏感性较低。因此，其在NAFLD早期诊断中的价值有限[181]。在非侵袭性检查方法中，弹性成像在评估晚期纤维化和肝硬化中很有作用[181]，并且被更广泛的接受。肝活检仍然是肝病诊断和分期的金标准，也是鉴别非酒精性脂肪性肝炎和肝脂肪变性的唯一方法。NAFLD的治疗选择仍然有限，减肥是最有效的。在青少年随机临床试验中测试的治疗药物包括二甲双胍、维生素E和半胱胺，在组织学结果或ALT持续降低方面没有明确的疗效[182-184]。 阻塞性睡眠呼吸暂停 建议
睡眠障碍(睡眠不足或睡眠中断、昼夜节律失调)和阻塞性睡眠呼吸暂停综合症日益被认为与肥胖[185-189]、成人和儿童胰岛素抵抗[52，190-195]、成人2型糖尿病[196-199]以及未来心血管疾病风险[200]有关。实验表明，睡眠不足会导致血糖清除率下降，餐后血糖升高[193，201]，血糖效率降低，胰岛素敏感性降低[190，192，202]。OSA可能影响糖尿病患者的血糖调节;在成人2型糖尿病患者中，持续气道压力阳性的阻塞性睡眠呼吸停止综合症(OSA)的治疗在一些(但不是全部)研究中与血糖改善[203]、A1C降低、胰岛素敏感性指数降低[204]以及炎症缓解[205]有关。还需要进一步的研究。 多囊卵巢综合征 建议
多囊卵巢综合征影响5-10%的育龄女性，表现为雄激素增多、闭经或慢性排卵继发的少月经[206，207]。肥胖少女多囊卵巢综合征患病率明显高于未超重/肥胖少女[208]，但2型糖尿病少女多囊卵巢综合征患病率却研究较少。无论是否存在超重或肥胖，伴代偿性高胰岛素血症的胰岛素抵抗都是在多囊卵巢综合征的成年妇女的代谢特征[209]，同时也是多囊卵巢综合征的青春期女孩中的代谢特征，尤其是与年龄、身体组成和腹部脂肪相似的对照组相比[210]。在患有多囊卵巢综合征和肥胖症的少女中，这种胰岛素抵抗的增加与β细胞功能受损相结合，容易导致糖尿病前期和2型糖尿病[211]，糖耐量受损(30%)和2型糖尿病(3.7%)的患病率更高[212]。因此，获取女性青少年2型糖尿病患者的月经史，评估其高雄激素症(月经不规律、多毛、痤疮)的体征和症状，并对多囊卵巢综合征(PCOS)进行适当的诊断评估[213，214]是非常重要的。在TODAY研究队列中，21%的月经来潮1年以上的青少年女孩都存在月经不规律。这些月经不正常的人与月经正常的人相比，总睾酮、游离雄激素指数、BMI、AST较高，性激素结合球蛋白和雌二醇较低[215]。青少年多囊卵巢综合征的治疗包括生活方式改变[216-218]、口服避孕药[OCPs]和胰岛素增敏剂，如二甲双胍[213]。然而，一些ocp的使用与胰岛素敏感性指标和和脂质谱[220]的不良影响有关[219]。使用二甲双胍治疗3-12个月与降低血清雄激素、改善血脂、诱导排卵、提高糖耐量和胰岛素敏感性有关[216，221，222]。因此，在患有2型糖尿病和多囊卵巢综合征的女孩中，除了改变生活方式外，使用二甲双胍治疗可能改善多囊卵巢综合征相关的代谢功能障碍，并可能改善月经周期和高雄激素症[213，218]。然而，对于TODAY研究中的女孩们，他们全部进行了二甲双胍治疗，没有任何一个治疗组(二甲双胍，二甲双胍+生活方式，二甲双胍+罗格列酮)在12和24个月对月经和性激素产生影响，同时性激素与胰岛素敏感性或分泌的估算代替指标也无关联[215]。尽管OCPs可能对代谢状态和心血管风险有潜在的负面影响(并非所有OCPs都有)，但激素避孕疗法在治疗高雄激素血症和无排卵症状方面更有效，在患有2型糖尿病的年轻女性中也没有禁忌[213]。 冠心病 建议
虽然目前还没有对2型糖尿病青少年降胆固醇治疗效果的长期研究，但家族性高胆固醇血症青少年使用他汀类药物后颈动脉内膜厚度(IMT)降低[223，224]，其疗效和副作用与成人相似。然而，在最近一项针对1型糖尿病青少年的多中心、多国研究中，尽管他汀类药物降低了总LDL胆固醇和甘油三酯浓度，但它对颈动脉IMT没有显著影响[225]。虽然他汀类药物的纵向，介入数据在青少年起病2型糖尿病中尚未公布，但如果青少年起病2型糖尿病患者在生活方式干预治疗后低密度脂蛋白仍不达标，则他汀治疗被认为是一种合理的方法，血脂异常的整体建议均是如此[226]，鉴于血脂异常会从青少年一直追踪到成年，并预计将增加心血管疾病的风险。同样，虽然没有关于2型糖尿病和高甘油三酯青少年患者使用贝特类来预防胰腺炎的研究，但从成年人的研究推断，支持使用这些药物治疗青少年严重的高甘油三酯血症。服用他汀类药物或贝特类药物的少女应接受有关胎儿潜在危险的咨询，并应鼓励使用有效的避孕措施。 心功能测定 建议
大血管疾病包括冠状动脉、脑血管和外周动脉疾病。在成年人中，2型糖尿病与心血管疾病的风险加倍有关，包括冠心病和卒中，以及在调整年龄、性别、吸烟状况、体重指数和收缩压后增加的心力衰竭风险[227]。糖尿病病程被认为是心血管疾病的一个主要危险因素[228，229]，尽管2型糖尿病的早起病也可能使心血管疾病恶化[228，230]。虽然2型糖尿病青少年不会出现明显的心血管事件，但流行病学和临床研究表明，动脉粥样硬化过程开始于儿童时期[231]，儿童期肥胖、高血压、低HDL胆固醇与成年期冠心病[232-235]有密切关联。此外，对血管功能的研究表明，与正常血糖的超重/肥胖青少年[237]相比，肥胖并2型糖尿病青少年的亚临床血管疾病，包括主动脉脉冲波速升高(血管僵硬的标志[236]和颈动脉IMT增加(动脉粥样硬化的一种结构测量方法)。在SEARCH研究中，2型糖尿病青少年的动脉硬化程度要比1型糖尿病青少年差，这与中心脂肪增多和高血压有关，但与糖尿病病程和血糖控制情况无关[238]。在2型糖尿病和非2型糖尿病肥胖青少年的研究中，颈动脉IMT与血糖显著相关，而主动脉脉搏波速与胰岛素抵抗和炎症相关[239]。此外，这些年轻人的全身脂肪和腹部脂肪是冠脉钙化的显著决定因素[239]。在TODAY研究中，超声心动图评估显示BMI和血压与不良心脏事件之间存在相关性[240]，尽管在这组久坐的年轻人中，心肺健康对心脏结构和功能及其功能性指标有保护作用[241]。总的来说，迄今为止的研究表明，在肥胖和2型糖尿病的青少年中，有明显的血管功能障碍和更大的风险发展为明显的心血管疾病。由于肥胖和胰岛素抵抗，血管病变很可能在2型糖尿病诊断之前就发生了。 在成人中，2型糖尿病与死亡风险增加有关，心脏病是死亡的主要原因[242];死亡率过高与血糖控制较差、肾功能受损和糖尿病诊断年龄较低有关[243]。与1型糖尿病[109，244，245]相比，青少年起病的2型糖尿病似乎与较早发生并发症和较高的死亡率有关。在瑞典的一项研究中，年龄在15到34岁之间的2型糖尿病患者，其标准化死亡率高于1型糖尿病患者(分别为2.9和1.8)，男性与女性的危险比也更高(P=0.0002)[244]。同样，澳大利亚的流行病学研究报告显示，在15-30岁之前被诊断为2型糖尿病的，与相比，在15-30年的随访，死亡率显著超出被诊断为1型糖尿病的病人，风险比为2.0(95% CI 1.2 - -3.2)，尽管平均疾病持续时间短(26.9 vs 36.5年，P =0.01)，且血糖控制水平相近[109]。死亡率的增加与2型糖尿病患者心血管死亡的增加有关(50% vs. 30%， P＜0.05)。在原住民个体中，2型糖尿病患者死亡率的增加与终末期肾病有关[159]，并且显著高于青少年期1型糖尿病患者[245]。一个有354名于15-30岁期间确诊2型糖尿病的大型患者队列，与一个病程匹配的发病年龄在40-50岁之间的1062个人的队列相比，糖尿病对发病率和病死率的负面影响(蛋白尿和神经病变分数)在年轻人中最显著。在任何实足年龄，15岁至30岁之间的被诊断者的标准化病程校正后死亡率是最高的[246]。综上所述，这些数据引起了对青少年期发作的2型糖尿病的长期结果的严正关注，并对积极管理这些年轻人的血糖和心血管疾病危险因素的重要性进行了有力支持。 第五部分 从儿科到成人的治疗及结论
将儿童患者转诊到成人医疗服务提供者的过程是一个挑战，最近才在文献中得到关注，但现在被认为是“重要的，应该在转诊之前就开始”[247]。青少年医学学会[248]和美国儿科学会，连同其他协会[249]，都发表了有关那些有慢性病和特殊的医疗需求的个体的医疗护理过渡的立场声明，强调实际转变发生的前一年或更长时间内渐进和协作的重要性。已发表的关于这一主题的文献建议将渐进式实施分为八个与发展相关的步骤[250，251]。 ADA与ADA过渡工作组的其他组织[252]合作，于2011年[252]、2014年[253]和2018年[254]制定了立场声明。即使对于1型糖尿病的青少年，观察性横断面研究也显示了过渡过程中的不足和差距。总结了这些差距在最近的评论[250，252，255]，包括最佳方法的最小的经验证据，儿童和成人的医疗服务提供者风格和方法的差别，定义明确的过渡工作准备就绪的标准和评估其就绪状态的工作的缺乏，健康保险方面的差距，改变青少年进入成年早期的社会结构，病人的学习风格和医护人员的教学风格的差异，以及医疗服务提供者在医疗过渡方面的训练的缺乏等。尽管目前有证据表明需要更好地过渡护理，但还没有这类项目对青少年起病2型糖尿病患者疗效的对照研究。1型糖尿病患者通过在过渡期使用“navigator”来帮助其中的年轻成年人(18-30岁)[256-258]减少缺勤、增加就诊次数、减少妊娠损失、DKA和严重低血糖。由于新出现的成人2型糖尿病患者对从儿童到成人的医疗服务提供者的过渡表达了类似的担忧[259]，因此，应该考虑将1型糖尿病患者的上述原则和过渡的步骤应用到2型糖尿病患者中来。 结论 尽管我们对青少年2型糖尿病的认识在过去20年里有了很大的提高，但在诊断和治疗方法以及并发症的预防方面，可靠和基于证据的数据仍然有限。今天的信息表明，青少年人和患有糖尿病前期和2型糖尿病的成年人在胰岛素敏感性和β细胞功能方面存在根本差异，这可能解释了为什么有些年轻人比成年人早几十年患上2型糖尿病[23，24，260，261]。与成年人相比，年轻人更容易产生胰岛素抵抗，且β细胞对刺激反应过度[23，24，260，261]。与青春期有关的生理性胰岛素抵抗，尤其是肥胖青少年的胰岛素抵抗，可能在这种增强的胰岛素抵抗中发挥作用。然而，为什么一些青少年起病的2型糖尿病患者中可以有持久的血糖控制而另一些人却没有，这仍然是个谜[74]。此外，2型糖尿病在年轻人中似乎比成年人更具侵袭性，β细胞功能恶化的速度更快[76]，对降糖药物的反应更差[104]。未来的研究应该在2型糖尿病的各个方面探索造成这种青少年与成年人差异的机制。最后，2型糖尿病的年轻人出现并发症的时间较早，其发病率和死亡率与1型糖尿病相当。先前存在的肥胖及其共病可能在放大青少年发病型2型糖尿病的并发症方面发挥关键作用。2型糖尿病的干预/预防策略不应局限于低血糖青少年，而应广泛应用于肥胖青少年。 最后，本指南基于当前的数据、经验、观点和获得的“智慧”。“然而，我们预计，随着更多科学数据支持基于证据的建议，未来的指导方针将发生变化。 （全文完） 本文授权转载自DC糖医时讯 |
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