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生命经不起 一次次旱涝交替 吕维名 血糖升高，犹如涨潮时的滔滔江水，风险扑面而来。 怎么才能预测血糖升高的额外风险呢？主要与以下指标密切相关：空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血糖波动。   血糖监测应该说大家都很清楚，甚至有些人每天查血糖七次，一谈测血糖，谈测色变。2010年以前，血糖一直是糖尿病诊断的唯一金标准。然而，单纯特定时间点的血糖，不能反映血糖波动与整体血糖水平，作为诊断标准并不是最理想的选择。在临床上常用的自我血糖监测(SMBG)仅仅监测点血糖，无法显示血糖水平变化的全天图景。糖化血红蛋白（HbA1c）作为葡萄糖和血红蛋白稳定结合的产物，与血糖水平密切相关，可以反映近3个月的血糖水平，所以临床常作为血糖监测的重要方法。但是，目前HbA1c 的临床应用尚存在不足，不能反映低血糖（糖尿病患者HbA1C <7%时，每天有>90 min时间平均血糖水平<70 mg/dL）、不能反映HbA1c个体间差异（即使HbA1C水平完全一致，平均血糖水平相似，血糖水平控制状况仍可能存在很大差别；某些特殊情况如贫血、血红蛋白病、铁缺乏、妊娠，会影响HbA1C的检测水平）、不能反映血糖变异性（众多研究已显示血糖变异性与低血糖风险、心血管结局和全因死亡密切相关）等。因此寻找新的监测评估指标作为补充具有重要的临床意义。  正常人本身就存在血糖波动，这是机体的神经内分泌系统自我调节的正常机制。但是在糖尿病（DM）患者中，时高时低的血糖就像是洪水与干旱交替出现，摧残身体的各组织器官，最终造成各种不良结局。在病理生理改变的基础上，目前已有多项临床研究证据表明血糖变异性与多种糖尿病不良结局（大血管病变、微血管病变、死亡风险和低血糖风险）息息相关，血糖波动导致的心血管事件风险引发了众多的临床关注。 作为最常见的糖尿病大血管并发症，心血管疾病已经被多项研究证实与血糖变异性存在关联。在一项对417例急性冠脉综合征（ACS）再灌注治疗患者的研究中，随访结果显示（随访中位数39个月）在糖尿病（DM）与葡萄糖耐量异常（lGT）患者中高最大血糖波动幅度（MAGE）是不良心脑血管事件（MACCE）发生的独立预测因素。而在另一项344例有胸痛的T2DM患者人群研究中，研究者采用Gensini评分法评估冠心病的严重程度，结果显示MAGE在预测T2DM患者冠状动脉性心脏病(CAD)中显示出显著的价值，而HbA1c则没有。从另一个角度说明即使长期的HbA1c控制良好，日内血糖变异仍然会增加心血管事件风险。 血糖变异性( glycemic variability，GV)又称血糖波动、血糖漂移，是血糖水平在峰值与谷值之间震荡的非稳定状态，既包括1天之内的血糖变化，也包括在较长一段时间内比较显著的血糖变化。在特定时间范围内，测量血糖的波动或其他相关的血糖稳定参数，反映的是患者动态条件下血糖的波动变化。血糖变异性这个血糖管理的新维度，是继HbA1c、餐后血糖及空腹血糖之后成为“新晋网红”。 血糖变异性根据时间长短可以分为长期血糖变异性和短期血糖变异性，分别有不同参数可以表达。长期血糖变异性常用糖化血红蛋白(HbA1c)变异性反映。而短期血糖变异性包括日间和日内变异性。日间血糖变异性常用空腹血糖或餐后血糖的标准差及变异系数(SD-FPG、CV-FPG、SD-PPG、CV-PPG)、日间血糖平均绝对差(MODD)等来反映；日内血糖变异性常用血糖标准差（SDBG）、血糖变异系数( CV)、平均血糖波动幅度(LAGE)、最大血糖波动幅度(MAGE）等来反映。实际上，血糖变异性涵盖了低血糖和高血糖的所有变异波动，其评价参数千变万化，且由于尚无公认和统一的金标准。 科学技术的快速发展，持续血糖监测技术(CGM)在临床上的应用日趋广泛，而CGM的优势在于使得全天血糖图景的准确显示成为可能。CGM通过AGP报告提供反映全天血糖水平变化的完善数据参数，包含众多指标：平均血糖、低血糖时间、高血糖时间、变异性等，在众多指标中TIR逐渐在临床上引起医护人员和患者的广泛关注。 随着持续血糖监测技术(CGM)的逐渐成熟，血糖在目标范围内时间(Time in range，TIR )等新指标越来越受到重视，糖化血红蛋白（HbA1c）的地位也受到了挑战。不同于HbA1c，CGM可以提供某一时间段内连续、全面、可靠的血糖信息，其广泛应用可以准确展示全天血糖情况。从2009年首次发表TIR用于糖尿病治疗监测的研究至今，TIR对于糖尿病管理的重要性日益凸显，2020年ADA指南指出HbA1c难以反映血糖波动及低血糖信息，最好联合使用自我血糖监测(SMBG)或CGM和HbA1c评估血糖控制情况。 糖化血红蛋白相同，血糖就相同吗？   如何评价TIR与血糖度量衡金标准HbA1c的关系，目前研究显示两者线性相关，即具有一定的相关性，但是一定的TIR值或者TIR值变化可能对应较宽范围的HbA1C值，提示两者作为血糖度量衡可能反映了血糖信息不同的方面，TIR反映整体血糖的变化，而HbA1c反映平均血糖的水平。CGM实时监测组织间液葡萄糖水平（与血糖水平相关性良好），CGM是HbA1c的重要补充方案，可提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波动的趋势，发现不易被传统监测方法所探测的隐匿性高血糖和低血糖。 对于很大一部分临床医生来说，TIR还是一个新事物、新标准，需要一定的时间探索其对临床的指导价值，另外受CGM可及性的影响，并非所有内分泌医生都能便捷地获得患者的TIR数据，因此，这项更新更像是一种具有前瞻性意义的推荐。 TIR，狭义上是指24h内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9-10.0mmol/L或为3.9-7.8mmol/L）的时间(通常用min表示)或其所占的百分比，而广义上包括葡萄糖处于不同范围内【低值（TBR）、高值（TAR）】的时间，可由CGM数据或SMBG数据（至少每日7次血糖监测）计算。根据2019年发布的TIR国际共识，1型及2型糖尿病患者的TIR控制目标为>70%。但TIR目标并非一成不变，应高度个体化，同时关注低血糖以及血糖波动。    多项观察性研究显示，TIR与糖尿病微血管并发症、心血管疾病的替代标志物及妊娠结局显著相关。一项大型队列研究显示，TIR与2型糖尿病患者心血管死亡及全因死亡显著相关。DCCT研究数据分析显示，TIR每下降10%，微量白蛋白尿的发生风险增加40%，视网膜病变发生或进展的风险增加64%(95%Cl 51-78)，发生微量蛋白尿的风险增加40%（95%CI 25-56）。TIR可以作为临床试验和新药研究的评估标准，较糖化血红蛋白可以提供更全面的信息。TIR可以作为胰岛素闭环输注系统的标准参数以评估临床疗效，还可作为临床治疗方案制定的参考指标。TIR是血糖监测的一项关键指标，虽然无法取代HbA1c，但可以提供更多血糖控制质量的信息。随着多项TIR相关研究的完善，TIR可能会得到更广泛的临床应用。 20世纪初诞生了“持续葡萄糖监测系统(CGM)”。通过“持续葡萄糖监测系统”实现了血糖监测由“照片”向“电影”的转换，医生和患者看到的再也不是点式血糖，而是连续的动态血糖，能够清楚知到血糖波动、TIR。在既往临床研究和实践中的点式血糖主要通过患者的自我血糖监测(SMBG)来进行血糖管理，SMBG存在采血技术要求高、每日监测次数多、夜间监测困难等多项劣势。CGM在日常生活状态下检查记录血糖数据，能持续、动态地监测血糖变化，借此帮助患者进行实时的血糖管理并改善血糖变异性。 近几年“持续葡萄糖监测系统”犹如雨后春笋般出现，但是综合患者与医生的需求满足以下解决方案的产品才更受患者与医生的青睐：准确度高，价格合适，免指尖血校正，佩戴方便、舒适，数据呈现方式简便、促进医患互动。广大患者在选择这类产品时应该充分了解，选择最适合自己的，有些产品目前推出了人性化的试戴服务，大家也可以尝试体验。 根据传感器与葡萄糖的反应原理目前市场中产品分为“一代技术”与“二代技术”产品，二代技术相较于一代技术准确度有所提高，也解决了一代技术需要指间血校准的问题，真正减轻了患者痛楚与临床护理负担。根据数据获取方式分为扫描式、实时式“持续葡萄糖监测系统”，其中实时式“持续葡萄糖监测系统”只需借助手机APP就可以实现数据呈现，成为越来越多患者的选择；根据传感器与发射器是否集成一体，分为“分体机”、 “一体机”， “分体机”相较于“一体机”成本低，但是佩戴简便性、舒适性、不及“一体机”。 血糖监测的发展史  一代技术：每天需要指间血校准  “指间血”照片式血糖  二代技术：工厂统一校准，无需测指间血校准 扫描式：借助扫描器读取数据 实时式：手机APP实时观看数据 分体式：传感器与发射器分离 一体式：传感器与发射器融合一体 “持续葡萄糖监测系统”电影式血糖 已量产的“持续葡萄糖监测系统”产品 近日国内首款具备自主知识产权的14天免指血校准实时持续葡萄糖监测系统（CGM）已获批三类医疗器械注册证，该系统由深圳硅基仿生科技有限公司自主研发。今后，通过持续葡萄糖监测系统进行血糖监测，需要多次指血校准的难题或将得到解决。 据了解，该监测系统通过皮下植入微细柔性传感器，可连续14天实时监测组织间液中的葡萄糖水平，并通过算法处理转换为血糖浓度值并生成各类血糖监测图谱及其他血糖相关数据。产品通过精密制造保障传感器生产一致性，结合全生命周期智能补偿算法，实现了工厂批次校准，突破了目前CGM产品需要多次指血校准的难题。 值得一提的是，在敷贴器方面，该监测系统采用专利分体式拾取和双弹簧结构，实现传感器的自动刺入与钢针的自动拔出，极大程度减轻痛感。 该监测系统用户可在手机APP上实时查看血糖水平、趋势、接收高低血糖提醒信息，在后端有专业的服务团队为用户提供基于动态血糖AGP图谱的专业报告解读，并提供个性化的饮食、运动及就医指导服务。 前期多中心前瞻性临床试验已经完成70例患者，使用到的核心技术已申报37项发明专利，其中12项已获得发明专利授权，“硅基仿生还打造了全院动态血糖管理系统，让医院内也可实现多科室住院患者实时、动态、连续血糖监测。” 轻松发现“黎明现象”、“苏木杰现象” 正确的血糖监测可以更好的掌控血糖变化，对生活规律，运动，饮食以及合理用药都具有重要的指导意义，并可以帮助患者随时发现问题，及时就医。血糖变异性有病理生理改变，也有相应的不良临床结局，那么我们有什么手段能干预它呢？目前而言，主要还是靠饮食/生活方式干预、新型降糖药物及长效胰岛素。 饮食/生活方式干预是糖尿病治疗的基础。《中国健康生活方式预防心血管代谢疾病指南》中就推荐患者在饮食结构上优选低碳水化合物+高单不饱和脂肪酸饮食，在饮食顺序上先进食蔬菜及蛋白后进食碳水化合物，通过以上方式可改善餐后血糖的变异性。生活方式干预措施---运动如阻抗运动、间歇步行、持续2周的高强度间歇运动或中等强度持续运动、餐后中等强度运动较餐前运动能显著改善T2DM血糖控制水平并减少血糖波动。 多项研究结果显示新型降糖药物和长效胰岛素在减少糖尿病并发症发生的同时，还能显著改善血糖变异性的相关参数。在VARIATION研究中，GLP-1RA联合基础胰岛素能改善患者的血糖高于目标范围时间百分比( TAR )和血糖低于目标范围时间百分比(TBR )。SWITCH PRO研究结果显示，德谷胰岛素组患者的TIR(3.9-10.0mmol/L)显著优于甘精胰岛素(72.1% vs 70.68%)，相当于每天血糖维持正常(3.9-10.0 mmol/L)的时间较甘精胰岛素多20.6分钟。另外，根据2019 ATD共识的推荐，TIR毎増加5%，对糖尿病患者具有临床显著获益，徳谷胰岛素治疗组有更多患者达到了以上获益要求。 |
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