非小细胞肺癌(NSCLC)是人类最常见的肺癌类型。一些非小细胞肺癌患者接受一种称为免疫检查点阻断(ICB)的疗法，该疗法通过重振称为T细胞的免疫细胞亚群来帮助杀死癌细胞，这些细胞亚群已“精疲力竭”并停止工作。
然而，只有约35%的NSCLC患者对ICB治疗有反应。麻省理工学院生物系的Stefani Spranger实验室探索了这种耐药性背后的机制，目的是激发新疗法以更好地治疗NSCLC患者。在10月29日发表在Science Immunology杂志上的一项新研究中，由Spranger实验室博士后Brendan Horton领导的一个团队揭示了导致T细胞对ICB无反应的原因，并提出了一个可能的解决方案。
MIT团队探索了被称为T细胞衰竭的现象。在这种现象中，一部分免疫细胞停止工作，导致对检查点抑制剂的抵抗。长期以来，人们一直认为这个问题发生在肿瘤内，但MIT团队的研究表明，一部分细胞甚至在到达癌症病灶之前就对免疫检查点封锁产生了抗性。研究人员在Science Immunology杂志中解释说，这些T细胞在淋巴结中被激活时，基因表达发生了变化，导致它们功能失调。
MIT团队通过研究非小细胞肺癌小鼠模型得出了这一发现。他们对功能正常和功能受损的T细胞的mRNA进行了测序，这使他们能够仔细检查T细胞的基因表达模式。
这揭示了功能正常和功能受损的T细胞之间不同的基因表达模式。这些差异是在T 细胞呈现其特定功能状态时确定的，他们认为，基因表达的差异可能是导致非小细胞肺癌免疫治疗耐药的根本原因。
资深作者、麻省理工学院教授Stefani Spranger博士在一份声明中说：“我们表明这种状态实际上是一种预设条件，并且T细胞在进入肿瘤之前已经对治疗无反应。如果T细胞在早期出现功能障碍，“检查点抑制”就不会有效，我们需要跳出这个局限去思考。”
细胞因子突破耐药性难题
那么如何才能重新激活功能障碍的T细胞，从而杀死癌症呢？为了找到答案，Spranger的团队分析了无反应性T细胞中的基因表达，并发现了称为细胞因子的免疫控制小蛋白的低表达。
他们继续用细胞因子白细胞介素2(IL-2)和IL-12治疗非小细胞肺癌小鼠模型。他们报告说，他们观察到无反应的T细胞复活并攻击肿瘤——这意味着细胞因子疗法可以预防甚至可能逆转这种功能障碍。
Spranger同意这项工作将帮助研究人员开发更多创新的癌症疗法，特别是因为研究人员历来专注于T细胞衰竭，而不是T细胞功能状态可能在癌症中发挥的早期作用。
Spranger补充道：“T细胞的功能状态实际上在癌症治疗中非常重要。这意味着细胞因子疗法可能是ICB以外的非小细胞肺癌患者的又一治疗途径。”
但是细胞因子疗法作为一种全身性疗法对人类患者并不安全，因为它会导致免疫系统的过度激活，这极其危险。一些研究小组已经尝试了安全的替代品，包括华盛顿大学的一个团队，该团队设计了一种看起来像IL-2但不会引发危险副作用的合成蛋白质。
百时美施贵宝正在与Dragonfly Therapeutics合作开发DF6002，这是一种改良的IL-12融合蛋白。该药物目前正处于多种实体肿瘤类型患者的早期试验阶段。
DF6002是一种单价IL-12细胞因子与Fc融合形成的融合蛋白，具有延长的半衰期。它可能通过建立产生抗肿瘤反应所必需的炎性肿瘤微环境来达到强力的抗肿瘤效果。
以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已经在治疗多种癌症方面表现出良好的效果。然而，仍然有很多癌症患者对这些疗法响应不良。因此，业界的研究中心之一是开发能够增强检查点抑制剂疗效并扩展其适用范围的创新药物。
麻省理工学院的研究人员列举了正在进行的研究，以确定是否可以将细胞因子直接注射到肿瘤中以增强免疫治疗。他们建议通过进一步的研究，使得这种疗法可以与免疫检查点抑制剂联合使用，以改善非小细胞肺癌患者的免疫应答。
参考资料：
1.https://www./news-releases/932910
2.https://news./press-release/corporatefinancial-news/dragonfly-therapeutics-and-bristol-myers-squibb-announce-exclu
3.https://www./research/mit-team-uncovers-differences-t-cells-drive-immuno-oncology-resistance-lung-cancer
