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想让那些混混远离基因池派对吗?趁他们还没到，偷偷溜进去，把门关上。 这是赖斯大学的科学家们新策略的中心思想，他们试图通过预先微调特定的crispr碱基编辑策略来避免基因编辑错误。 水稻化学和生物分子工程师Xue Sherry Gao和化学家Anatoly Kolomeisky及其实验室将理论和实验相结合，以构建更好的碱基编辑器，即以单碱基分辨率定位和修复缺陷DNA的分子机器。 他们的研究发表在《自然通讯》杂志上。 这篇论文描述了碱基编辑器用来操纵DNA链的分子过程，在必要的地方切断它们，为替换代码让路。当它起作用时(它越来越多地用于治疗镰状细胞性贫血和一些癌症等遗传疾病)，编辑人员只编辑预期的核苷酸。 当它不这样做的时候，那是因为旁观者的编辑可能会导致意想不到的效果。 赖斯的策略主要是设法消除对旁观者的随意编辑，即靠近碱基编辑器目标的核苷酸。Gao的实验室之前引进了一些工具，可以将基于crispr的胞嘧啶突变编辑的准确性提高到6000倍。 在这个新项目中，她与Kolomeisky实验室合作，帮助创建一个理论框架，以消除编辑图书馆设计中的反复试验。这些方法可以更好地针对导致疾病的突变，同时避开旁观者。在这个过程中，该框架可以帮助科学家更好地理解碱基编辑过程中发生的化学和物理过程。 “Sherry和其他实验科学家已经有了有效的结果，”Kolomeisky说，他提到了早期的论文，在那篇论文中，实验室使用编辑器将胞嘧啶转化为胸腺嘧啶，纠正了DNA突变，同时避免了上游其他脆弱的胞嘧啶。“但尽管取得了这些惊人的进展，我们还没有从微观上了解，我们该如何利用这些蛋白质系统来改善编辑。” 他说，前科洛梅斯基实验室博士后研究员、现中国科学技术大学合肥分校助理教授王倩以高晓松的胞嘧啶实验为基础，接受了这一挑战。 Kolomeisky说:“我们将这个模型应用到这个结果中，得到了一些重要的参数，然后我们用这些参数来设计需要哪些突变以及需要在哪里进行精确编辑。”“最终，这种理论和实验的共生关系让我们能够以一种聪明的方式工作。” 他们的策略结合了分子动力学模拟和随机(又名随机)模型，以确定分子之间的结合能，以实现最大的编辑选择性。高教授实验室的实验验证了这一结果。 关键的是，这个框架包括了一种描述脱氨酶(催化从分子中去除氨基的酶)和单链DNA (ssDNA)之间结合亲和力的方法。 他们说，理想情况下，脱氨酶在ssDNA上停留的时间刚好足够完成初级编辑，并在无意中编辑一个旁观者网站之前释放出来。 “重要的是，一个突变并不适用于不同的系统，”Kolomeisky说。“所以，对于每个系统，你都必须再次进行这个过程，但至少应该做什么是清楚的。” “这个模型非常成功地反映了已经做过的实验，”高说。“但从那时起，我们就能够在其他碱基编辑系统中降低旁观者效应。 她说:“因为突变体的数量可能达到数千个，仅靠实验人员来验证单个碱基编辑器是不现实的。”“只有这种多学科的方法才能让我们通过计算建立一个巨大的编辑库，然后将数量缩小到最有希望的候选人，以进行进一步的实验验证。这就是我们正在努力的方向。” 美国莱斯大学博士后研究人员杨洁(Jie Yang)是该论文的联合首席作者。赖斯大学本科生杰弗里·瓦内加斯和中国科技大学理论物理学家钟志成是这篇论文的共同作者。高是Ted N. Law化学和生物分子工程助理教授。Kolomeisky是化学系教授和系主任，也是化学和生物分子工程学教授。 声明：转载此文是出于传递更多信息之目的。若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请作者持权属证明与小编联系，我们将及时更正、删除，谢谢。  文章来源网络整理；如有侵权请及时联系PaperRSS小编删除，转载请注明来源。 温馨提示： 为方便PaperRSS粉丝们科研、就业等话题交流。我们根据10多个专业方向（植物、医学、药学、人工智能、化学、物理、财经管理、体育等），特建立了30个国内外博士交流群。群成员来源欧美、日韩、新加坡、清华北大、中科院等全球名校。 |
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