还分不清 CPS、TPS、IPS? PD-L1 表达指标，一文总结！

尼古拉斯凯奇20 2021-11-17

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前段时间，在《ESCORT-1st 研究，为何成为食管鳞癌免疫治疗领域的转折点？》这篇文章中，给大家搞了个关于 CPS 评分的投票：

（红框为正确选项）

有读者在后台留言希望我们出篇文章讲一讲关于 PD-L1 表达水平的评价标准的文章，留言区征集意见得到大家的热情点赞（点赞很好，今天继续)！文章今天就给大家安排上！

（正文开始，正经学习👇）

虽然说名义上现在已经进入肿瘤免疫治疗时代，但事实上直到现在还没有一个很好的 biomarker 能预测免疫治疗的疗效。矮子里面拔将军，PD-L1 表达应该是现阶段官方和大家都认可度比较高的 biomarker 了。

由于历史发展的各种原因，PD-L1 表达在指南和药品说明书中出现了多种表达方式：TPS、CPS、IPS、TC、IC，今天我们区分解读一下 PD-L1 表达各种 biomarker 含义。

TPS

英文：Tumor cell Proportion Score

中文：肿瘤细胞阳性比例分数

定义：任何强度 PD-L1 膜染色肿瘤细胞占肿瘤细胞的百分比

计算方法：

CPS

英文：Combined Positive Score

中文：联合阳性分数

定义：每 100 个肿瘤细胞中 PD-L1 染色的肿瘤细胞和肿瘤相关的免疫数之和

计算方法：

IPS

英文：Immune cell Proportion Score

中文：免疫细胞阳性比例分数

定义：任何强度 PD-L1 膜和胞浆染色肿瘤相关免疫细胞占所有肿瘤相关免疫细胞百分比

计算方法：

英文：Tumor cell

其他意义：同 TPS

英文：Immune cell

其他意义：同 IPS

只看定义大家可能还是不太理解，也不好记忆，我们来实操一下👇

TPS，CPS，IPS 实际应用举例

假定某肿瘤组织中肿瘤细胞为 100 个，肿瘤相关免疫细胞 100 个，PD-L1 染色的肿瘤细胞有 60 个，PD-L1 染色的肿瘤相关免疫细胞有 30 个，计算此肿瘤组织 TPS，CPS，IPS。

TPS = 60/100*100%= 60%；

注：60 为 PD-L1 染色的肿瘤细胞；100 为肿瘤细胞总数

CPS =（30+60）/100*100 = 90

注：30 为 PD-L1 染色的肿瘤相关免疫细胞；60 为 PD-L1 染色的肿瘤细胞；红色 100 为肿瘤细胞总数；蓝色 100 为计算换算系数。需要注意 CPS 是数值，不是 %。

IPS = 30/100 = 30%

注：30 为 PD-L1 染色的肿瘤相关免疫细胞；100 为肿瘤相关免疫细胞。

答疑部分

答疑 1：

既然 TPS 和 TC 实际上表达相同意义的指标，为什么在同版 CSCO 肺癌指南推荐列表中，帕博利珠单抗选用 TPS 而阿替利珠单抗选用的是 TC 呢？

图：2021 版 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南

首先很明确的是，TPS 与 TC 的确是同一个意义指标不同的称谓。帕博利珠单抗和阿替利珠单抗选用不同的称谓有历史的原因也有技术的原因。

TPS 被推广认可，帕博利珠单抗的厂商默沙东居功至伟，它首先开始通过 TPS 给人群分层进行临床研究并取得显著的统计学获益。安捷伦公司为帕博利珠单抗量身定制的 PD-L1 伴随诊断 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 率先被 FDA 获批，TPS 成为默沙东和安捷伦的专利名词。

以后进入 PD-L1 检测的其他试剂和平台为了防止专利纠纷选用 TC 作为指标名称，比如 VENTANA PD-L1(SP142) assay 被 FDA 批准用于阿替利珠单抗伴随/补充诊断，获批的阈值为 TC ≥ 50% 或 IC ≥ 10%。

需要指出的虽然 TPS 和 TC 代表相同的含义，但不同的平台检测的敏感度是不同的，不同药物之间所推荐的检测平台检测结果有时候是不能通用的。

国际肺癌研究协会（IASLC）牵头进行的蓝印计划（The Blueprint Project）研究结果发现，28-8、22C3、SP263 对肿瘤细胞染色的阳性百分比相似，一致性较高；而 SP142 对肿瘤细胞染色的灵敏度较低，与其他抗体间的一致性低；73-10 相比于其他抗体表现出更强的敏感性。由于帕博利珠单抗批准的 22C3 与阿替利珠单抗批准的 SP142 敏感度不同，导致两个指标严格意义上不能混用，所以指南严格按照药监部门推荐的平台阈值进行推荐。

图：不同国家地区 NSCLC 患者 PD-L1 检测试剂和检测平台获批情况

（图源：参考文献 1）

答疑 2：

CPS 有何意义？

除了肿瘤细胞表达 PD-L1 之外，淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也会有 PD-L1 表达，从而抑制免疫功能。

例如，复发/转移性头颈部鳞癌治疗一线研究 Keynote-048、胃癌/胃食管结合部腺癌研究 Keynote-059、尿路上皮癌研究 Keynote-052、宫颈癌研究 Keynote-158 以及食管癌 Keynote-181 等相关研究中，都表明上述癌种评估免疫细胞的 PD-L1 表达水平与免疫治疗药物响应密切相关。

为此，引入另一个 PD-L1 表达概念：联合阳性分数（Combined Positive Score，CPS）。

图：2021 版 CSCO 胃癌诊疗指南

CPS 应该是比 TPS 更加准确的 PD-L1 分层 biomarker，笔者推测可能由于肺癌临床研究开展的比较早，为了继承和对比早期的临床研究，肺癌一直没有放弃 TPS 这个指标。

现在大部分肿瘤诊疗指南更加推荐的是 CPS，笔者统计 CSCO 肿瘤诊疗指南发现，除了肺癌坚持 TPS 外其他的肿瘤都推荐了CPS，笔者统计 CSCO 指南推荐CPS的有：头颈鳞癌、食管癌、胃癌、乳腺癌等。

答疑 3：

PD-L1 检测存在哪些有待解决问题？

尽管 PD-L1 表达对 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂的疗效预测作用已经获得国内外监管机构的一致认可，但在研究及临床应用中仍有一些与 PD-L1 表达相关的科学问题需要进一步探讨。

PD-L1 表达现在最突出的问题是表达异质性问题，PD-L1 表达是动态变化的，但由于现有研究样本量有限，临床试验入组标准不统一，目前各个研究的结论存在一定不一致之处，对此仍有待进一步探索研究。因此，目前建议临床实践中尽可能使用免疫治疗前最近期的标本进行 PD-L1 检测，若近期标本不可及，可考虑采用 3 年内的组织 /细胞蜡块标本。