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近些年来，免疫治疗在肿瘤领域的革新势如破竹。自2018年起首款PD-1抑制剂O药获批，免疫药物破土而出；此外，国产创新PD-1/PD-L1抑制剂也迎头赶上，越来越多药物在国内面世。截至目前，已有10款PD-1/PD-L1抑制剂在国内上市，涵盖众多适应症，惠及肺癌、黑色素瘤等多个癌种的肿瘤患者。 而在肝癌领域，免疫治疗也风生水起，尤其是免疫联合抗血管生成药物进展迅猛，如“T+A”一线治疗肝癌的有效率30%、仑伐替尼联合帕博利珠单抗有效率46%，为中国肝癌患者带来了突出贡献。那么，在国产的创新药物策略上，是否也有能与之媲美的联合治疗方案呢？ 自然是有的！国产PD-1单抗联合国产抗血管生成药物在肝癌的一线治疗中也展现出无限的潜力。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗HCC，ORR达34.3%卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的联合已然是诸多肝癌患者已经熟知的治疗方式了，那么从临床数据上来说，这一方案疗效到底如何呢？关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的RESCUE研究，分别有70例、120例患者纳入一线治疗和二线治疗队列。在一线治疗中，中位随访时间为16.7个月，患者的客观缓解率（ORR）为34.3%，疾病控制率（DCR）为77.1%。而中位PFS 为5.7个月，中位OS暂未达到，12个月和18个月OS率分别为74.7%和58.1%。 RESCUE研究达到主要终点，卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的联合应用显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗HCC，ORR达31%派安普利单抗今年8月份上市的一款国产PD-1单抗，是一类采用IgG1亚型的PD-1单克隆抗体，通过Fc段改造去除了ADCC和CDC效应。而安罗替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已在肺癌、甲状腺癌等多种肿瘤治疗中被证实了疗效和安全性。因而，这项Ib/II期临床研究纳入31位既往未接受系统治疗的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者进行派安普利单抗联合安罗替尼的一线治疗。 
研究结果显示，所有入组患者的中位随访时间为14.7个月，其中29例疗效可评估患者的疗效分析队列中位随访时间达到15.2个月。根据 RECIST 1.1 版标准评估，患者客观缓解率（ORR）为31.0%（95% CI，15.3%-50.8%）；9例（31.0%）患者达到部分缓解（PR），其中6例患者在3个月内达到PR（缓解持续时间范围：2.8-15.9个月）。患者疾病控制率（DCR）为82.8%，并且超过三分之二的患者在治疗后肿瘤缩小。 研究结果 | 派安普利单抗+安罗替尼（N=29） | 完全缓解（CR） | 0（0%） | 部分缓解（PR） | 9（31.0%） | 疾病稳定（SD） | 15（51.8%） | 疾病进展（PD） | 5（17.2%） | 客观缓解率（ORR） | 31.0%（95% CI,15.3%-50.8%） | 疾病控制率（DCR） | 82.8%（95% CI, 64.2%-94.2%） |
在生存期方面，研究者评估中位无进展生存期（mPFS）为8.8个月（95% Cl，4.0-12.3），12个月PFS率为33.7%（95% Cl，16.3-52.1%）；中位总生存期OS尚未达到，6个月与12个月OS率分别为93.2%（95% C1，75.5-98.3%）和69.0%（95% C1，48.9-82.5%）。 在安全性方面，整体治疗安全可耐受，治疗过程中90.3%的患者发生不良反应事件，其中19.4%（6/31）的患者发生严重不良事件。最常见的不良反应事件为AST升高、ALT升高、结合胆红素升高、血胆红素升高、血小板计数下降、乏力和皮疹等。 总体来说，派安普利单抗联合安罗替尼的这一免疫联合方案是值得期待的，整体的疗效令人欣喜，也充分证实了免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物的结合能够突显出更强的抗肿瘤效果。安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗HCC，ORR达42.9%除了与派安普利单抗的联用，安罗替尼与信迪利单抗的联合治疗也展现出有前景的临床效益。一项单臂Ⅱ期的信迪利单抗联合安罗替尼的晚期HCC一线治疗研究，共纳入20例BCLC B期或C期既往未接受系统治疗的肝细胞癌患者，所有患者均伴有HBV感染，且81.25%患者有肝外转移，更符合中国晚期肝癌患者基线状况。 在14例可评估患者中，研究结果显示，使用安罗替尼联合信迪利单抗治疗的患者客观缓解率（ORR）达到42.9%（6/14），其中1例取得完全缓解（CR），5例取得部分缓解（PR），7例疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为92.9%（13/14）。6个月的PFS率为78.8%（95%CI：38.1%~94.3%），中位PFS和中位OS尚未达到。 整体的安全性均可耐受，常见的治疗相关不良反应事件为1~2级，未出现严重的4~5级不良反应事件。常见的不良反应事件为低蛋白、血小板计数减低、低钠血症等。 
自T+A方案的IMbrave 150研究的颠覆性结果将肝癌免疫治疗推上高潮，免疫联合靶向治疗已然成为了目前肝癌领域令人振奋且颇具价值的联合治疗方式。抗血管生成药抑制肿瘤细胞生成，激活T细胞，改善肿瘤微环境，与免疫药物协同作用达到“1+1>2”的效果，正为无路可走的晚期肝癌患者开辟出新的道路。 而上文分享的多个国产组合方案，既遵循联合治疗疗效提升的原则，又在一定程度上缓解患者的经济压力，非常值得期待！ 责任编辑：觅健科普君
封面图片来源：稿定设计 参考来源：
[1] 2021 ASCO GI，Clinical Activity and Safety of Penpulimab(Anti-PD-1) with Anlotinib as First-line Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma(HCC). [2] Chen X, Li W, Wu X, et al. Sintilimab plus anlotinib as first-line therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). 2020 ESMO Asia, abs 170P. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_6): S1287-S1318. 10.1016/annonc/annonc356. Xu J, Shen J, Gu S, Zhang Y, Wu L, Wu J, Shao G, Zhang Y, Xu L, Yin T, Liu J, Ren Z, Xiong J, Mao X, Zhang L, Yang J, Li LQ, Chen X, Wang Z, Gu K, Chen X, Pan Z, Ma K, Zhou X, Yu Z, Li E, Yin G, Zhang X, Wang S, Wang QR. Camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): a non-randomized, open-label, phase 2 trial. Clin Cancer Res. 2020 Oct 21:clincanres.2571.2020. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2571. Epub ahead of print. PMID: 33087333.
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