常见组蛋白修饰

ZBL1314ZBL 2021-11-17

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1、H3K27ac

组蛋白H3上的第27位赖氨酸残基发生乙酰化，与较高的转录激活有关，因此被定义为活性增强子信号，H3K27ac在TSS（转录起始位点）的近端远端都有发现。

1.1、赖氨酸的乙酰化与去乙酰化

蛋白质通常在赖氨酸残基上发生乙酰化，这个反应依赖于乙酰辅酶A作为乙酰基团的供体。在组蛋白乙酰化和去乙酰化过程中，组蛋白在N-末端赖氨酸残基上乙酰化和去乙酰化，是基因调控的一部分。这些反应是由具有组蛋白乙酰转移酶(HAT)或组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的酶催化的，尽管HATs和HDACs也可以改变非组蛋白的乙酰化状态。通过乙酰化和去乙酰化对转录因子、效应蛋白、分子伴侣（molecular chaperones）和细胞骨架蛋白的调控是一种重要的翻译后调控机制。这些调节机制类似于激酶和磷酸酶作用下的磷酸化和去磷酸化。蛋白质的乙酰化状态不仅可以改变其活性，而且最近有研究表明，这种翻译后修饰还可以与磷酸化、甲基化、泛素化、素酰化等相互作用，以动态控制细胞信号转导。

1.2、与H3K4me1的平衡

由于H3K27ac和H3K27me3修饰在组蛋白尾部的相同位置，它们相互拮抗。H3K27ac常用于寻找活性增强子和平衡增强子，这些增强子是由含有所有增强子的另一个增强子标记H3K4me1减去的

1.3、基因上调

乙酰化通常与基因的上调有关。H3K27ac是一个积极的增强标记。它存在于基因的远端和近端区域。它在转录起始位点(TSS)中富集。H3K27ac与H3K27me3共享一个位置，它们之间存在拮抗作用。

2、H3K27me3

H3K27me3是组蛋白H3上的27位赖氨酸发生三甲基化，这种三甲基化通过形成异染色质区域下调附近基因。

2.1 机制与功能

在赖氨酸27上放置抑制标记需要通过转录因子募集染色质调节子。这些修饰物要么是组蛋白修饰复合物（这些复合物可以共价修饰组蛋白以在核小体周围移动并打开染色质），要么是染色质重塑复合体（涉及核小体的移动而无需直接修饰它们）。如H3K27me3所见，这些组蛋白标记可以用作其他共激活因子的停靠位点（docking sites）。这是通过组蛋白甲基化和色域相互作用通过多梳介导的基因沉默而发生的。聚梳抑制复合物（PRC）； PRC2通过组蛋白甲基转移酶活性介导赖氨酸27上组蛋白3的三甲基化。该标记可以募集PRC1，它将结合并促进染色质的紧实。H3K27me3与DNA损伤修复有关，尤其是由同源重组导致的双链破裂。

2.2 与其他修饰的关系

H3K27可以进行发生多种其他修饰。可以以单甲基和二甲基状态存在。单甲基与二甲基的研究不如三甲基清楚。然而，PCR2倍认为与H3K27me相关的所有不同的甲基化有关。
H3K27me1与转录的促进有关，并且可以在转录的基因中积累。组蛋白-组蛋白相互作用在此过程中起作用。这种调控是通过依赖Setd2的H3K36me3累积发生的。
H3K27me2广泛分布在核心组蛋白H3中，并被认为通过抑制非细胞型特异性增强子发挥保护作用。最终，这导致转录失活。[9]
乙酰化通常与基因的上调有关。 H3K27ac中就是这种情况，它是一个有效的增强标记。它存在于基因的远端和近端区域。它丰富了转录起始位点（TSS）。 H3K27ac与H3K27me3共享一个位置，并且它们以拮抗的方式相互作用。
H3K27me3通常在二价结构域中与H3K4me3相互作用。这些结构域通常在胚胎干细胞中发现，对于适当的细胞分化至关重要。 H3K27me3和H3K4me3决定一个细胞是否仍未指定或最终分化。小鼠中的Grb10基因利用了这些二价结构域。 Grb10显示印迹的基因表达。基因从一个亲本等位基因表达，而同时在另一亲本等位基因中沉默。[13]
其他特征明确的修饰是H3K9me3以及H4K20me3，就像H3K27me3一样，它们通过形成异色区域与转录抑制相关。 H3K27，H3K9和H4K20的单甲基化都与基因激活有关

3、H3K4me3

H3K4me3是组蛋白H3蛋白的第4个赖氨酸残基处的三甲基化。H3K4me3通常与附近基因的转录激活有关。 H3K4三甲基化通过NURF复合物通过染色质重塑来调节基因表达。这使得染色质中的DNA更容易被转录因子所利用，从而允许基因在细胞中转录和表达。具体来说，研究发现H3K4me3通过携带组蛋白乙酰化酶和核小体重构酶（NURF）来正向调节转录。H3K4me3在干细胞潜能和谱系的遗传调控中也起着重要作用。这是因为这种组蛋白修饰更常见于与发育和建立细胞身份有关的DNA区域。

3.1 调控基因表达

H3K4me3是常用的组蛋白修饰。 H3K4me3是最不丰富的组蛋白修饰之一。然而，它在转录起始位点（TSS）附近的活性启动子上高度富集，与转录呈正相关。 H3K4me3在表观遗传研究（通常通过染色质免疫沉淀法鉴定）中用作组蛋白编码或组蛋白标记，以鉴定活性基因启动子。H3K4me3通过NURF复合物的作用促进基因激活，NURF复合物是一种蛋白质复合物，通过PHD手指蛋白质基序起作用，从而重塑染色质。这使得染色质中的DNA可被转录因子访问，从而允许基因在细胞中转录和表达。