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《Journal of Pain Research》杂志2021年11月3日[14:3437-3463.]在线发表美国Johns Hopkins University School of Medicine的Risheng Xu, Michael E Xie, Christopher M Jackson撰写的综述《三叉神经痛:当前的方法和新兴的干预措施。Trigeminal Neuralgia: Current Approaches and Emerging Interventions》（doi: 10.2147/JPR.S331036.）。 TN的一线治疗治疗包括抗惊厥药物治疗(表1)。表2总结了每种方法的优缺点。总的来说，TN的经皮、放射外科治疗和开颅手术治疗对1型TN患者最为有效。与1型TN患者相比，2型TN患者更容易出现疼痛复发，且无疼痛间隔时间更短。应进行基础病理治疗(如肿瘤切除和减压)，以达到缓解疼痛。对于不适合手术治疗的患者，可以对继发性TN进行内科药物治疗以控制症状。 表1三叉神经痛的药物治疗。
药物治疗 历史上的治疗 看到18世纪和19世纪早期使用过各种化合物，如奎宁（quinine）、汞（mercury）、鸦片（opium）、砷（arsenic）和断肠草粉（gelsemium power）作为三叉神经痛（TN）的治疗。由Bergouignan在1942年描述，使用第一个抗癫痫药物苯妥英（phenytoin ）用于治疗TN，并作为现代TN治疗时代的引领者（ushered in the modern TN treatment era.）。 一线治疗 卡马西平是一线药物的首选，由于奥卡西平其相对较良好的副作用，其也被使用。重要的是要记住卡马西平和奥卡西平通常不会立即起作用。 卡马西平（Carbamazepine） 卡马西平最初是在1966年发表的一项随机安慰剂对照试验中被证明对TN有效的。在该试验中，剂量从100 mg每天3次到200 mg每天4次。使用卡马西平2周的患者疼痛改善率58%，而安慰剂组的疼痛改善率为26%，p<0.01。 然而，卡马西平有严重的副作用，包括低钠血症、再生障碍性贫血和肝功能衰竭(hyponatremia, aplastic anemia, and liver failure.)。目前的建议是在基线时监测钠、全血计数(CBC)和肝功能检查(LFTs)，之后定期监测。 卡马西平还与激素改变有关，包括降低甲状腺素水平，提高性激素结合球蛋白水平，降低男性的游离睾酮水平。药物的其他副作用症状包括困倦、共济失调和恶心（drowsiness, ataxia, and nausea）。 在对20世纪60年代末进行的四项卡马西平安慰剂对照试验的分析中，需要治疗的人数为1.7- 1.8;然而，这项研究也发现伤害事件的数目，3个不良事件，严重事件24个（In an analysis of four placebo-controlled trials of carbamazepine performed in the late 1960s, the number needed to treat was 1.7–1.8; however, this study also found the number needed to harm of 3 for adverse events and 24 for serious events）。 奥卡西平（Oxcarbazepine） 奥卡西平是卡马西平的结构类似物。然而，与卡马西平转变为环氧代谢物（epoxide metabolite）不同，奥卡西平能迅速转化为其单羟基衍生物(monohydroxy derivative ，MHD)，这是主要的活性代谢物。尽管卡马西平、奥卡马西平和MHD都能阻断电压门控钠离子通道（all block voltage-gated sodium channels），但MHD与卡马西平的不同之处在于，它也阻断N/P-型和R-型钙通道，而卡马西平阻断L型钙通道。 一般来说，患者对奥卡西平的耐受性较好，因为奥卡西平对P450酶的选择性诱导更强，与其他药物的药理学相互作用更少，副作用更少。然而，重要的一点是，低钠血症是这种药物的严重副作用，比卡马西平所发生的程度更大。与卡马西平一样，携带HLA-B变体HLA-B*1502的患者患SJS或TEN的风险更高。 奥卡西平开始时是150毫克，每天两次，可以增加到300-600毫克，每天两次，最多1800毫克。 三项随机、双盲对照试验比较了奥卡西平和卡马西平在TN患者中的作用两者都显著降低了疼痛发作次数和整体疼痛评估。在对典型性TN研究中，卡马西平、奥卡西平单药治疗对37.1%患者提供了额外疼痛缓解，对67.5%的患者减少了疼痛天数至少50%,表明对卡马西平治疗失败的患者，奥卡西平可以作为补救性治疗。 二线治疗 各种各样的药物被用于治疗三叉神经痛。这些药物都没有双盲、大型、随机对照试验，已发表的系列通常是非盲的、开放标签的。 苯妥英（Phenytoin）和磷苯妥英（Fosphenytoin） 第一个成功治疗TN的药物是苯妥英，由Bergouignan在1942年报道。苯妥英通过阻断负责放大动作电位的电压依赖性细胞膜钠离子通道，从而降低重复放电率（the rate of repetitive firing）。Braham和Saiz以及Blom在20世纪60年代早期描述了苯妥英钠在TN患者中的应用。他们注意到尽管苯妥英被持续使用，运动失调、构音障碍、眼球震颤和神经痛复发的显著副作用发生率（significant side effects of ataxia, dysarthria, nystagmus, and a significant incidence of recurrence of the neuralgia despite its continuous use）。Cheshire等评估了在3例急性TN疼痛加剧（an acute TN pain flare ）的患者中使用静脉注射苯妥英或磷苯妥英缓解急性疼痛的效果。三例患者都在几小时内感到疼痛缓解，但其效果只持续了1-2天。因此，静脉注射苯妥英或磷苯妥英可作为桥接治疗更持久的治疗选择(如微血管减压)。86三名患者都在几小时内感到疼痛缓解，但其效果只持续了12天。因此，静脉注射苯妥英或苯妥英可作为更持久的治疗选择(如微血管减压术)的桥接治疗（a bridging therapy ）。 巴氯芬（Baclofen） 巴氯芬是脊髓水平和大脑单核神经元和多突触神经元γ-氨基丁酸受体β亚基的激动剂（an agonist at the beta subunit of the γ-aminobutyric acid receptor on mono and polysynaptic neurons at the spinal cord level and brain）。Fromm等人在10例患者的双盲交叉试验中显示，巴氯芬减少了每日肌痉挛的数量。巴氯芬是脊髓水平和大脑单核神经元和多突触神经元γ-氨基丁酸受体β亚基的激动剂。Fromm等人在10例患者的双盲交叉试验中显示，巴氯芬减少了每日肌痉挛的数量。7名患者每天痉挛次数减少，从平均每天11次减少到2.22次，有统计学意义。在一项由同一组扩大到开放标签的试验中，加入了另外50例卡马西平难治性或对卡马西平不能耐受的患者，74%的患者在2周时发作的强度和频率都有所下降。卡马西平与巴氯芬，或巴氯芬与苯妥英的联合治疗也比单独使用两种药物效果更好。 拉莫三嗪 拉莫三嗪（Lamotrigine）是一种通过阻断电压门控钠离子通道来抑制谷氨酸释放（inhibits glutamate release by blocking voltage-gated sodium channels）的抗惊厥药。其还能拮抗N型和P/Q/ R型电压门控钙通道。 Zakrzewska等人在一项双盲、安慰剂对照-交叉试验中证明,拉莫三嗪对TN有效，该交叉试验包括13例卡马西平、苯妥英或两者联合的难治性疾病患者。13例患者中有11例显示拉莫三嗪的疗效优于安慰剂，p=0.025。Leandri等在20例TN或与多发性硬化症相关的TN患者中使用拉莫三嗪，发现疼痛缓解与每日剂量和药物血浆水平成正比。SJS和TEN[Stevens-Johnson 综合征 (SJS) 和中毒性表皮坏死松解症 (TEN) ]是罕见但严重的副作用。这些反应在开始用药时最常见，但在服用拉莫三嗪的任何时候都可能发生。 匹莫齐特 匹莫齐特（Pimozide）是一种抗精神病药，能拮抗多巴胺和血清素受体（antagonizes dopamine and serotonin receptors）。Lechin等在48例患者的双盲交叉试验中比较匹莫齐特和卡马西平。所有接受匹莫齐特治疗的患者疼痛均有改善，而接受卡马西平治疗的患者仅有58%出息改善。总的来说，服用匹莫齐特的患者疼痛减轻78.4%，而服用卡马西平的患者疼痛减轻49.7%；p<0.001。重要的是要认识到匹莫齐特有显著的副作用。通常，它会导致口干、镇静和便秘（dry mouth, sedation, and constipation）。更显著的不良反应包括QT延长、帕金森病、神经阻滞剂恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome）和溶血性贫血（hemolytic anemia）。Lechin等人在他们的试验中指出，在48例患者中有40例(83.3%)出现匹莫齐特的不良反应，包括“身体和智力发育迟缓、手震颤、记忆障碍、睡眠期间不自主运动和轻度帕金森病表现（physical and mental retardation, hand tremors, memory impairment, involuntary movements during sleep, and slight Parkinson’s disease manifestations.） ”。考虑到其显著的副作用，尽管能减轻症状，匹莫西特很少被用于TN，这并不奇怪。 左乙拉西坦（Levetiracetam） 左乙拉西坦是一种抗惊厥药，与SV2A(突触囊泡糖蛋白a synaptic vesicle glycoprotein)结合，被认为能抑制突触前钙通道，降低神经元兴奋性（inhibit presynaptic calcium channels and decrease neuronal excitability）。Jorns等人在一项为期10周的前瞻性费盲试点研究中（in a 10-week, prospective, open-label pilot study）研究了左乙拉西坦对10例患者的影响。每日服用3000毫克至5000毫克左乙拉西坦后，10名患者中有4人有一定程度的好转。在另一项非盲、无对照的试验中，Mitsikostas等人在先前部分有效的药物治疗方案的基础上，以每天左乙拉西坦3000至4000 mg的剂量给药。在16周内，平均每日发作频率从9.9降低到3.3，降低了62.4%；p<0.001。患者每周发作的天数从6.3天降到3.5天，p<0.001。左乙拉西坦的副作用是罕见的焦虑或加重的抑郁（rare cases of agitation or worsening depression）。 加巴喷丁 加巴喷丁（Gabapentin）是一种抗惊厥药物，设计旨在类似神经递质GABA（氨基丁酸）。然而，它并不与GABA受体结合，而是通过抑制电压门控钙通道的α2δ亚基发挥作用。Debta等发现加巴喷丁单独治疗新诊断的三叉神经痛患者的疗效为60 - 80%，但低于奥卡西平治疗的。Lemos等的研究表明，加巴喷丁联合罗哌卡因阻滞治疗的患者疼痛天数明显低于单独治疗的患者，p=0.003.。Cheshire等研究了194例TN患者，其中的许多患者有阵发性面部疼痛，对以前的手术干预或多种药物治疗无效。在92例接受加巴喷丁试验的患者中，43例(47%)报告称面部疼痛减轻。疼痛减轻的开始时间为1 - 3周。加巴喷丁的典型副作用包括镇静、头晕和思维模糊（sedation, dizziness, and foggy thinking）。病人偶尔会出现下肢水肿或体重增加。 普瑞巴林 普瑞巴林（Pregabalin）与加巴喷丁相似，因为它也是一种GABA类似物，可抑制电压门控钙通道的α2δ亚基并减少神经递质释放。然而，与加巴喷丁相比，普瑞巴林表现出更好的吸收和药物动力学特征。Hamasaki等在33例卡马西平难治性TN患者中进行普瑞巴林研究，48.5%的患者报告疼痛改善。logistic回归分析显示，在所有考虑的临床变量中，高龄与普雷巴林治疗的有效性显著相关。Obermann等人研究了53例伴有或不伴有慢性面部疼痛的TN患者，发现39例(74%)患者在8周后好转。无慢性面部疼痛的患者在统计学上更可能有反应，p=0.02。Rustagi等人在一项22名患者的试验中证实，除了卡马西平外，普瑞巴林或拉莫三嗪在疼痛控制方面也有同样的改善；然而，服用普瑞巴林的病人副作用更少。普瑞巴林的副作用与加巴喷丁的类似，包括镇静、头晕和下肢水肿。在罕见的病例中，患者出现血小板减少（thrombocytopenia.）。 氯硝西泮 氯硝西泮（Clonazepam）是一种药效高长效的苯二氮卓类药物（highly potent and long-acting benzodiazepine），对GABA-A受体起正变构调节作用。在1975年对卡马西平难治的30例患者进行了试验，其中40%的患者完全控制了神经痛，23.3%的患者得到了显著的帮助。然而，平均剂量为每天6mg到8mg, 80-88%的患者出现嗜睡（somnolence）和步态不稳（unsteady gait）。氯硝西泮的副作用包括镇静、共济失调、记忆障碍和长期使用的痴呆风险(sedation, ataxia, memory impairment, and risk for dementia with long-term use)。患者也可能会出现矛盾的反应，变得焦躁不安，表现出攻击性（Patients can also experience a paradoxical reaction and become agitated and behave aggressively)。 丙戊酸钠 丙戊酸钠（Valproate）是一种抗惊厥药，通过阻断电压门控钠离子通道和增加GABA水平来调节其作用。Peiris等人给20例三叉神经痛患者服用丙戊酸钠。20例患者中有6例在6 - 18个月内没有发作，而3例患者的发作频率和严重程度至少降低了50%。在美国，丙戊酸钠含有肝脏毒性、胰腺炎和胎儿畸形的黑盒子警告。大多数人都会经历体重增加、脱发和恶心。患者还可能出现血小板减少或血氨水平异常和肝功能测试升高（thrombocytopenia or abnormal ammonia levels and elevated liver function tests）。 米索前列醇 米索前列醇（Misoprostol）是前列腺素E1类似物，在病例报告中被指出对减轻TN和相关的多发性硬化症患者的疼痛有效。Reder等人注意到米索前列醇缓解了对传统药物治疗无效的7例患者中的6例的疼痛。在这些观察的基础上，德国偏头痛和头痛学会（the German Migraine and Headache Society ）进行了一项开放的前瞻性试验，纳入了18例与多发性硬化症相关的难治性三叉神经痛患者。14例患者在治疗开始5天后发作频率和强度下降超过50%。3例患者仅出现轻微和短暂的药物相关副作用。一名患者在研究期间后停止服用米索前列醇，因为严重的月经过多。作者推测米索前列醇可能通过调节多发性硬化相关炎症发挥其作用。 表2三叉神经痛患者经皮、经皮穿刺、放疗和开颅手术治疗方案选项综述。 图1三叉神经痛治疗方法示意图。(A)按手术入路分组的三叉神经痛治疗方式。(B)按治疗机制分组的三叉神经痛治疗方式。 立体定向放射外科治疗 Lars Leksell在1951年首次描述了对三叉神经痛（TN）的立体定向放射外科治疗。目前的放射治疗方法包括伽玛刀(GK)、直线加速器(LINAC)、或射波刀(CK)。伽玛刀采用立体定向头架固定，需要在局部麻醉下经皮将固定钉固定在颅骨上。然后使用静止的放射性钴-60伽玛放射源从不同角度靶向治疗区域。LINAC治疗可以使用头架固定，也可以选择使用面罩。LINAC x射线发射源在旋转架中围绕患者的头部移动，照射计划的放射外科剂量。射波刀治疗需要使用面罩。在这种情况下，辐射发射器安装在机械臂上，可以围绕患者的头部进行非旋转运动。 Tuleasca等人回顾了6461例接受GK、LINAC或CK治疗的患者。LINAC患者在80%等剂量线上接受50 - 90Gy处方剂量，CK患者在90%等剂量线上接受66 - 90Gy处方剂量。目前II级证据表明，最小有效剂量为70 Gy，最大有效剂量为90 Gy。在剂量超过90Gy时，放射外科的有效率保持相似，但与较高的并发症发生率相关。 放射外科靶向范围从三叉神经的前方/半月神经节后根（the anterior/retrogasserian portion of the trigeminal nerve）部分，到三叉神经的后方或根进入区部分(the posterior or root entry zone portions)。靠近根进入区较后方的靶区可能包括在20 - 30%等剂量线内的部分桥脑。多项研究比较了靶向三叉神经半月神经节后根部分与靶向根进入区之间的结果。Matsuda等， Park 等和 Xu 等对结果的汇总分析报告证明相比靶向后方，靶向三叉神经前方半月神经节后根部分减少疼痛的初始疗效相似，但与干眼综合征,感觉减退或麻木有关的并发症更少（less complications associated with dry eye syndrome, hypesthesias or numbness）。 一个与多个等中心点的作用，以及所治疗神经的脑池节段长度的作用已经得到许多小组的研究。Flickinger等人报道了一项前瞻性、双盲随机试验的结果，其中包括87例患者使用一个或两个4毫米等中心点靶向半月神经节后根以75 Gy治疗，这些患者的中位随访期为26个月，术后疼痛缓解情况相似。然而，接受两个等中心点照射的患者感觉并发症明显增加且感觉减退（had significantly increased sensory complications and hypesthesia）(p=0.018)。一般来说，较高的剂量更有效地缓解疼痛，但会导致更多的麻木、三叉神经传入神经阻滞性疼痛和痛性感觉缺失（cause more numbness, trigeminal deafferentation pain, and anesthesia dolorosa）。与其他经皮或开颅手术方法不同，放射外科不能立即缓解疼痛。疼痛缓解的时间范围为0 - 480天，大多数作者同意疼痛缓解的最大时间为治疗后180天。 通常，GK、LINAC和CK的无疼痛发生率（the rates of freedom from pain）分别为86%、88%和79%没有统计学差异。严格考虑无疼痛且不需要额外药物治疗的患者（Accounting strictly for patients who were pain free and required no additional medications,），放射外科实现无疼痛反应的能力（ the ability for radiosurgery to achieve a pain-free response ）下降到GK的52%，LINAC的43%，CK的58%。面部疼痛的中位复发率：GK为23%，LINAC为29%，CK为27%。平均复发时间：GK为6 - 48个月，LINAC为7.5 - 20.4个月，CK为9个月。很少有研究报告长期疼痛控制率，但在7年，疼痛控制率从22%到60%不等。10年后，疼痛控制率降至50%以下。对于多发性硬化症患者，无痛生存率较差，疼痛复发率较高。 TN放射外科的并发症包括面部感觉减退、感觉迟钝、角膜炎/因感觉丧失而导致的角膜损伤，以及干眼症（facial hypesthesia, dysesthesia, keratitis/corneal damage due to loss of sensation, and dry eye）。中位感觉迟钝发生率：GK的为19%，LINAC的为29%，CK的为19%。这些并发症的发病时间为1 - 94个月。 虽然仍需进一步研究疼痛发作后放射外科治疗的确定最佳时机，但最近的研究表明，在TN疼痛发作过程中早期行GK可能会改善临床结果，并可能减少药物治疗。 |
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