三管齐下治肺癌：PARP靶向药 PD-1抑制剂 化疗，有效率创新高

肺癌是目前全球最为严重的恶性肿瘤，是所有癌症中的头号杀手。63-75%的肺癌患者在确诊时处于三期或四期，失去了手术治疗的机会，五年生存率仅为24%。如何改善这部分患者的生存期成为亟待解决的重要问题。

目前，肺癌患者确诊病情后，如果没有手术治疗的机会，会通过基因测序检测能否使用靶向药物。如果没有靶向治疗的机会，首选的治疗方式是化疗。一线的化疗药物包含铂类、紫衫类与培美曲塞等。

当然，免疫检查点抑制剂也逐渐被运用到临床中，与化疗进行组合治疗，但我们仍需要寻找更有效的策略来提升患者的治疗应答率，以及从药物治疗中获益的时间。

今天癌度给大家分享一篇最新的研究，通过将PARP抑制剂、化疗、PD-1抑制剂进行组合，整体的治疗应答率达到了64%。

PARP抑制剂的作用机制

PARP抑制剂是一种靶向药物，最初用于卵巢癌的治疗。如果患者存在BRCA基因突变或同源重组修复缺陷（HRD）的基因突变，在铂类化疗之后用这类药物进行维持治疗。其主要的治疗原理是抑制损伤的基因修复，进而导致肿瘤细胞凋亡。

图1.PARP的作用机制

如上图所示，放疗或化疗的目的是促进肿瘤细胞的基因出现断裂和损伤，让肿瘤细胞凋亡。而PARP会帮助基因损伤的修复。所以，将PARP抑制剂与化疗联合，被化疗药物损伤的癌细胞的基因修复会被抑制，这样肿瘤细胞凋亡后会释放抗原到体内，进一步激发PD-1抑制剂的治疗效果。

四药联合安全性好，有效率突破到64%

这是一项一期临床试验，使用的药物为：PARP抑制剂维利帕尼（Veliparib），PD-1抑制剂纳武利尤单抗，化疗药物是铂类和培美曲塞（CT方案）。

试验共招募了25名患者，这些患者使用的药物分为两类。首先进行一定疗程的联合治疗，后面进行维持治疗，直到病情出现进展。

图2.联合治疗的治疗方案 图2.联合治疗的治疗方案

01

1.每天两次维利帕尼，每次120毫克；纳武利尤单抗360毫克；化疗药物为卡铂和紫杉醇。

02

每天两次维利帕尼，每次用药剂量爬坡递增（80毫克/120毫克/200毫克/240毫克）, 纳武利尤单抗360毫克，化疗药物为卡铂和培美曲塞。

以上两种用药方案主要是为了观察不同的维利帕尼剂量耐受情况如何，以及是否影响具体的治疗效果。

总体上没有出现剂量限制性毒性，常见的不良反应有疲劳（56%）、恶心（52%）、贫血（48%）。三级以上的不良反应是贫血（32%）和中性粒细胞减少（24%）。最为严重的不良事件是肿瘤进展，占比约12%。

图3.总体响应率和客观应答率

目前确认的治疗应答率是40%，总体反应率为64%。对比单药PD-1抑制剂的20%的治疗应答率，这个疗效数据总体是不错的。

图4.患者治疗的总体数据图

关于25名患者对治疗的应答，我们从上图可以看出，有的患者一直保持病情部分缓解的状态，超过了800天，也就是两年半的时间。在鳞癌和非鳞癌的患者中都出现了这样的对治疗反应良好的病例。

如果患者能一直保持病情稳定或部分缓解的状态，那么就可以实现长期生存。

启示

目前，研究者们尝试将各种药物与免疫治疗联合，期盼能提升治疗的应答率，以及延长患者对治疗的应答时间。探索的路是艰难的，很多治疗方案并没有达到相应的预期，有的可能需要比较复杂的用药流程，或者使用的药物目前暂未在国内批准上市。这些因素导致实际运用中的参考性有限。

上文中这个研究所用的药物在国内都已经上市，或有同类型的替代性药物。比如，PARP抑制剂包括尼拉帕利、奥拉帕利等。这些药物很容易获得，通过与PD-1抑制剂和化疗进行联合使用，将有助于更多的患者受益。

最后需要提醒大家：组合用药方案必须根据患者的实际情况，由主治医生判断决定。具体到每一种药物的使用剂量、用药时间和具体的疗程，都应该谨慎对待。患者需要与主治医生沟通，听取专业的意见，切忌不能自行尝试盲目加药。