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抑郁症是全世界普遍面临的严峻医学问题和社会问题，其典型症状主要包括快感缺失、行为绝望、心境低落和悲观厌世等，严重影响和降低人们的生存质量。抑郁症的发病机制复杂，且目前临床抗抑郁治疗预后差、新开发药物在临床试验中失败率高，因此亟需寻找抑郁症治疗的新靶点。外泌体是一类具有双层膜结构的囊泡，能够携带mRNA、miRNA、DNA和蛋白质等到达受体细胞，参与细胞间的信息通讯。有研究表明外泌体与神经系统的发育和功能调节密切相关。然而，目前抑郁症个体脑脊液或外周血中外泌体的水平变化及其对神经系统的调控作用尚未明确。 近日，山东大学基础医学院于书彦教授课题组在Molecular therapy期刊上发表了题为“Microglia Secrete MiR-146a-5p-ContainingExosomes to Regulate Neurogenesis in Depression”的研究论文（2021, S1525-0016(21)00577-3），报道了抑郁症大鼠血清中小胶质细胞来源的外泌体水平明显升高，并揭示了小胶质细胞来源的外泌体中携带的miR-146a-5p在抑郁症大鼠海马神经发生中的作用及分子机制。 为了探究抑郁症大鼠血清中外泌体的水平变化，研究者利用超高速离心法分离外泌体后，通过NTA检测外泌体粒径、WB检测外泌体蛋白水平以及电镜检测外泌体双层囊泡结构，鉴定了抑郁症大鼠脑脊液和血清中分离的外泌体。通过进一步检测不同细胞来源的外泌体标志物，研究者发现抑郁症大鼠血清中增加的外泌体主要来源于小胶质细胞。接下来通过对大鼠血清中的外泌体进行RNA测序分析发现，与正常大鼠相比，miR-146a-5p在抑郁症大鼠血清外泌体中显著富集。通过对测序结果进行生物信息学富集分析显示miR-146a-5p与调控胚胎发育、神经发生相关的多条信号通路相关。图1. 小胶质细胞来源的外泌体富含miR-146a-5p 接下来，研究者采用慢性不可预知应激刺激建立抑郁症大鼠模型，并发现抑郁样大鼠海马DG区神经发生减弱。为了探究miR-146a-5p是否调控抑郁症大鼠海马神经发生，研究者使用慢病毒构建miR-146a-5p敲低的小胶质细胞模型，并使用腺相关病毒构建miR-146a-5p敲减或过表达的大鼠模型，均证明小胶质细胞来源的外泌体，可显著影响体外培养的神经干细胞的增殖、分化，并调控成年动物海马DG区新生神经元的数量及功能。并进一步证实小胶质细胞来源的外泌体中携带的miR-146a-5p通过靶向核转录因子Krüppel-like factor 4 (KLF4)抑制神经干/祖细胞的增殖以及向成熟神经元的分化，导致新生的神经元数目减少，从而影响海马神经环路的整合及功能放电活动，最终导致抑郁样行为的发生。有趣的是，研究亦发现环状RNA-ANKS1B可能作为miR-146a-5p的海绵，通过海绵吸附作用，靶向抑制miR-146a-5p，参与调节海马DG区的神经发生。图2. 小胶质细胞通过外泌体miR-146a-5p抑制海马神经发生 综上，这项研究表明，激活的小胶质细胞可能通过释放外泌体，这一新的细胞间通讯方式，调控大鼠海马的神经发生过程，导致海马神经元网络结构异常和功能障碍，最终促进抑郁症状的发生。小胶质细胞来源的miR-146a-5p在此过程中发挥了重要的信号转导介质的作用，这为抑郁症的治疗提供了潜在的靶点和思路。 参考文献： Microglia secrete mir-146a-5p-containing exosomes to regulateneurogenesis in depression. Mol Ther.2021 Nov 9; S1525-0016(21)00577-3. doi: 10.1016/j.ymthe.2021.11.006.
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