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戴冬艳，张惠斌，钱海’，黄文龙¨ (中国药科大学新药研究中心，南京210009) 摘要瞬时受体电位香草酸亚型l(TRPVl)是一种非选择性的阳离子通道，能够被辣椒碱、热、质子等激活。TRPVl 在神经炎症应答的起始和疼痛的转导过程中起到十分关键的作用，其拮抗剂作为新的镇痛药物能够抑制炎痛、神经疼痛和 癌痛。不同制药公司研制了许多结构类型不同的TRPVl拮抗荆。但是最近研究发现，不同化学类型的TRPVI拮抗荆会产 生体温过高的不良反应，这成为阻碍TRPVl拮抗剂用于临床治疗的潜在问题。本文主要介绍TRPVI拮抗剂及其产生体温 过高不良反应的研究进展。 瞬时受体电位香草酸受体亚型1(TRPVI)，也叫香草 酸受体亚型l(VRl)，通常是指辣椒碱受体，是一种对Ca2+ 有高渗透性的非选择性阳离子通道¨o。1997年Caterina 等旧1首次克隆和描述了TRPVl。由于TRPvl在神经炎症 应答的起始和疼痛的转导过程中起到十分关键的作用，因 此TRPVl离子通道的特定阻断和激活成为治疗疼痛的重 要靶点。早前，辣椒碱(capsaicin，TRPVI激动剂)曾被用于 缓解疼痛，后来研究人员也寻找其他激动剂作为疼痛抑制 剂，这些药物通过使受体脱敏达到镇痛作用，但同时也可 能产生神经毒性作用。一些制药公司寻求用拮抗剂治疗 功能障碍，尤其是顽固的神经疼痛。研究人员通过高通量 筛选发现了许多结构类型的TRPVl拮抗剂，并对其优化得 到了高效能和有选择性的TRPVl拮抗剂。部分小分子 7rRPVl拮抗剂，已经进入I期和Ⅱ期临床试验，有望进 入市场。 本文主要综述TRPVI拮抗剂及其引起体温过高不良 反应的研究进展。 l TRPVI受体及其功能 TRPvl受体在体内分布极为广泛。首先发现TRPVl 在背根神经节和三叉神经节上小直径的神经元亚群中表 达，后来发现在许多神经元细胞和外周非神经组织上也有 表达，并且在感觉神经元上高度表达。不同的脑区域包括 下丘脑、小脑、大脑皮质、中脑、嗅球、海马中也都发现含有 TRPVl[31。 TRPVl由6个跨膜区域(TMI—TM6)和可变长度的N、 c末端，以及TM5、TM6之间长的管孔形区域组成。跨膜区 域又可分为两个区域：传感区域(TMI—TM4)和通道区域 (TM5、TM6和环孔组成)。其中N末端包含3—4个连接 蛋白，对于连接不同的胞质蛋白有作用M1；c端包含了在信 号传导中起作用的磷脂酰肌醇．4，5-二磷酸盐(PIP2)结合 位点和钙离子／钙调节蛋白结合位点。N和C末端还都含 有磷酸激酶的磷酸化位点”J。这些亚基聚集成四聚体，形 成允许钙离子通过的非选择性阳离子通道。 Tlu)vl可被伤害性热刺激(>42℃)、质子(pH< 5．7)、炎症介质(缓激肽、神经生长因子、组胺)、香草素类 化合物(如辣椒碱、RTX)、D蛋白偶联受体激活拍J。内源 性激动剂如：花生四烯乙醇酰胺、类花生酸代谢物(12一过氧 羟基二十烷四烯酸即12一(S)一HPETE、15-(s)·HPETE)、白 细胞三烯B4、Ⅳ-油酰多巴胺(OLDA)和油酰氨基乙醇在体 内同样能够激活TRPvl¨J。 研究发现TRPVI在许多疼痛传导途径的上游区调 节，因此TRPVI成为治疗疼痛的新靶点。辣椒碱(I)是最 早发现的TRPVI激动剂，原先发现辣椒碱等TRPVl激动 剂会促使痛觉增敏，但是后来发现脱敏剂量的辣椒碱能够 抑制疼痛"】。作为局部镇痛药物，辣椒碱已经被收入美国 药典。但是应用辣椒碱会产生一些不良反应，如局部使用 辣椒碱会有灼热感、数天至几星期后会导致痛觉丧失以及 对各种有害刺激失去反应。因此研究TRPVI拮抗剂可能 比激动剂更具有临床应用性。 由于TRPVl敲除鼠对炎症引起的痛觉增敏感觉下降， 因此研究人员用TRPVl拮抗剂来治疗疼痛和热痛觉增敏。 研究发现TPdPVl拮抗剂能够抑制辣椒碱引起的伤害性感受 和热痛觉增敏，尤其是减弱急性热伤害性感受和减少在不同 炎症模型中的热痛觉增敏拍J。这个发现使TRPVI拮抗剂有 望成为新一代的镇痛药物。但由于TRPVl也存在于其他感 觉神经上，于是选择性小分子TRPVl拮抗剂成为研究热点。 2 TRPVl拮抗剂 2．1 以辣椒平为基础的拮抗剂 在能够克隆和详细描述TRPvl受体之前，1994年研 究人员就发现了第一个竞争性的小分子TRPVI拮抗 剂——辣椒平(capsazepine，2)哺j。由于当时缺少TRPvl 上香草酸结合口袋的信息，研究人员研究了一系列辣椒平 类似物的构效关系，包括通过限制辣椒平构象合成的类似 物。与辣椒平相似，辣椒平为基础的拮抗剂分为A、B、C 3 个部分：取代的芳环部分，中间的氢键受体／供体部分和疏 水的脂肪侧链。3个药效基团的相对排列顺序对激动剂和 拮抗剂的活性有重要作用。辣椒平能够阻断辣椒碱引起 的钙离子吸收，IC∞=(0．420 4-0．046)pJnol／L。在体外不 同的炎症痛觉增敏和慢性疼痛模型中，辣椒平的疗效具有 种族依赖性。 目前报道了许多与辣椒平结构类似的取代的J、r，M二 苄基硫脲衍生物pJ。通过对辣椒平A部分构效关系的研 究发现了拮抗剂MK056(3a)、更有效的氟化类似物 JYLl421(3b，又称SC0030)和碘化的类似物IBTU(3c)。 2．2类肽拮抗剂 类肽化合物H·Arg-15一15c(4)是非竞争性的r11tPVl受 体拮抗剂，在体外具有高效能，但受体选择性不好。对化 合物4的骨架进行优化以提高止痛活性，得到了一系列基 于类肽的吲哚，其中化合物5(IC50=180 nmo[／L)是选择性 TRPVl拮抗剂，比化合物4的效能增加了4倍，TRPVl受 体选择性也增加了10倍¨…。 2．3氨甲酰哌嗪类拮抗剂 现在已有多篇文献报道了4一杂环哌嚷．1．氨甲酰类化 合物的构效关系和药理学性质。Purdue公司通过随机筛 选发现了化合物6a，对其进行结构优化得到BCTC(6b， hTRPVl，IC∞=34 nmoVL)¨1'。研究表明BCTC在慢性疼 痛动物模型上具有疗效，但是其水溶性弱、代谢稳定性有 限、口服生物利用度中等，并且可能抑制bERG通道而有心 脏毒性。用吡啶环取代BCTC中的苯环得到二吡啶类似物 JNT．17203212(7，hTRPVl，1C∞=65 nmoVL)，能够有效提 高口服生物利用度、改善药动学性质。几种体内模型都显 示化合物7是有效的TRPVI拮抗剂，但是可能有体温过高 的不良反应。对化合物6b进行结构改造得到哒嗪哌嗪衍 生物8(IC卯=103 nmol／L)，尽管效能没有BCTC强，但是能 增强水溶性、提高口服生物利用度并延长半衰期，且化合 物8减小了对bERG通道的亲和力。安进(Amgen)公司报 道了BCTC的构象限制类似物苯并咪唑类，用咪唑环取代 BCTC的酰胺键得到类似物9【1“。以化合物9为先导物得 到化合物lO，在CHO细胞表达的TRPVI受体上，化合物 lO能够阻断辣椒碱引起的钙离子吸收，IC钟为0．9 nmoVL； 而同样测定条件下BCTC的IC50为0．4 nmoL／L。化合物10 对小鼠具有经口生物活性，以剂量依赖的方式有效阻止辣 椒碱引起的小鼠畏缩，并且抑制炎痛模型中完全弗氏佐剂 (CFA)导致的痛觉增敏。化合物1l(rTRPVI，IC。= l nmol／L)的出现表明BCTC的氨甲酰和右侧的芳基是有 效的结构改造部位。 2．4二芳基苯酰胺类 通过对氨甲酰哌嗪衍生物6c和相对应的苯基类似物 12a的分子模型的研究，发现它们在能量最低构象上有重 叠。二芳基苯酰胺12a和其甲基取代物12b的效能都是化 合物6c的5倍，Ic∞为31 nmol／L。在研究化合物12c酰胺 键的空间定位构效关系时，研究人员发现了反式酰胺13 (IC。=51 nmol／L)。为了避免酰胺基带来的药动学敏感 性，研究人员还获得了构象限制的苯并咪唑和吲唑酮衍生 物14和15。化合物“和15体外活性良好，IC卯分别为 22 mol／L和35 nmol／L，并且化合物15的体内评价显示它 能显著增强药物代谢分布，口服给药时，对热痛觉增敏 有效¨"。 Amge．公司通过高通量筛选发现了氨甲酰噻唑(16a， rTRPVl，IC∞=370 nmoVL)。化合物16a与化合物6-8、 12a-c的骨架具有相似性：两个芳基侧链和由氨甲酰哌嗪或 苯酰胺组成的中央轴。以化合物16a为先导物进行优化， 改变左侧芳环和杂环到右侧芳环之间的连接子得到这系列 中最有效的化合物16b(rTRPVl，IC∞=51 nmol／L 2．5芳酰胺和脲类 2．5．1 N-芳基肉桂酰胺及其为基础的拮抗荆 葛兰素史 克(GSK)公司通过高通量筛选得到的Ⅳ-芳基肉桂酰胺SB一 366791(17)对TI讲Vl受体具有高选择性。其pKb为7．7， 活性比辣椒平强lO倍¨引。Amgen公司发现的AMG 9810 (18)也具有高选择性，IC∞为17 nmol／L。以化合物18为先 导化合物进行构效关系研究，发现的一系列Ⅳ-芳基肉桂酰 胺最有效的是化合物19a(IC50=1．9 nmol／L)和化合物19b (IC∞=0．42nmol／L)。先导物18的经1=1生物利用度弱 (F“=3％)，相比而言，化合物19a和19b经口生物利用 度好，小鼠实验中Fond分别为39％和17％。 2．5．2其他芳酰胺和脲类拮抗荆2004年，不同的制药公 司通过高通量筛选，发现了许多芳酰胺和芳脲化合物。GSK 公司发现了脲SB-452533(20a)，SB-452533能够有效对抗 辣椒碱、毒热、低pH引起的TRPVl激活，并且在小鼠和人 的微粒体上固有清除率高。SB-452533苯胺N上甲基化会 产生季铵盐20b，拮抗活性中等。化合物20b通过N脱烷 基反应、N-乙基环化来降低易代谢性得到化合物21a。对 化合物21a进一步优化，通过引入5一三氟甲基和2一吡啶基 来增加溶解性和其他动力学参数得到化合物SB-705498 (21b)ⅢJ，但SB-705498的水溶性不及SB-452533。目前 SB-705498用做治疗拔牙后牙痛，已经进入Ⅱ期临床试验。 强生(Johnson＆Johnson)公司发现了激动剂22a(IC∞ =O．9 ixmol／L)。用5．异喹啉基替代其3·吡啶基使得功能 翻转，得到拮抗剂2Zb(蜀=71 nmol／L，IC即：2．4 p,mol／L)。 引入3一喹啉和第2个环上的叔胺得到化合物22c。其体外 亲和力低(K=8 nmol／L)，同时可抵抗CFA引起的热痛觉 增敏¨“。对化合物22b进行优化得到一系列异喹啉-5一脲 化合物，如化合物23a(K=1．4 nmol／L)、23b(Ki= 0．3 nmol／L)。与化合物zab(hTRPVI，IC∞=4 nmol／L，‰ =46％)相比，化合物23e的药动学和药理学特性有了明显 改善。为了减少这类化合物的代谢，在右侧苯环上引入4· 二烷基氨基得到化合物23d(‰=46％)。化合物23d体 内有效、受体选择性高、肝微粒体稳定性好¨…。 Johnson＆Johnson公司还发现了7一羟萘酸．1-脲和酰胺 衍生物。其中化合物24a(K=1．0 nmol／L，IC钟； 4 nmol／L)是这类化合物中最有效的。雅培(Abbott)公司 用通过高通量筛选独立发现了化合物24b。构效关系研究 用不同的含N二环替代7．羟基萘环，比较体外阻断辣椒碱 对TRPVI的激活作用。药效团强弱顺序如下：5-异喹啉> 8-喹啉=8-喹唑啉>8．异喹啉>1，2-二氮杂萘一2，3-二氮杂 萘一喹嗯啉一5-喹啉。最近对5．异喹啉和7．羟萘酸-1一脲衍 生物进行构效关系研究，用苯乙基替代苄基和限制口-四氢 萘骨架的构象，可以得到低纳摩尔亲和力的化合物。 通过融合5，6杂原子的环如吲哚、吲唑、苯并眯唑的构 效关系研究，发现了许多有效的吲唑脲，如化合物25a-d和 ABT-102(26)，它们的Ic。很低。研究发现化合物25e的甲 基为R构型时是最优的。优化5．异喹啉衍生物23e得到化 合物25d，化合物25d显著提高微粒体稳定性、经口生物利 用度和体内活性。吲唑脲的苄基部分用茚满环取代得到的 ABT．102L201已经进入临床试验，但是还不能从公司网站和 临床试验网站查到相关数据。 对硫脲类似物进行优化得到的ot-甲基酰胺类似物27a (Ki_4．1 nmol／L)和27b(Ki_1．8 nmol／L)，呈现高的受体 亲和力。这两个手性化合物的立体构型非常重要。 2．6取代嘧啶 最近，报道了一系列取代嘧啶化合物作为新的TRPVl 抑制剂。以AMG9810(埔)为模板，设计用嘧啶环来限制其 构象。以4一氨基吡啶和4-氧吡啶等取代反式丙烯酰胺得到 化合物28a和28b，这两个化合物具有经口生物活性和有效 的拮抗活性，Ic50分别为0．6 nmol／L和3．7 nmol／L。大鼠体 内，化合物28b尽管不能有效抑制CFA引起的热痛觉增 敏，但是能有效阻断辣椒碱引起的低体温现象。并且，通过 测量肝脏微粒体的稳定性发现该化合物在人体广泛 代谢㈨。 化合物A区的喹啉环易被氧化降解，改变A区芳杂环 的结构得到化合物29和AMG 517(30a)，构效关系研究发 现：1位的N、游离NH和羰基是必须的。AMG 517体内有 效并有经口活性(hTRPVl，1C∞=0．76 nmol／L)t"J。临床 前数据曾显示，AMG 517是有前景的稳定性候选药物，可以 完全抑制辣椒碱诱导的大鼠擦眼，在鼠的CFA模型中可以 逆转热痛觉增敏。但是AMG 517进入临床研究后，由于在 敏感人群中有显著和持久的体温过高现象而退出Ⅱ期临 床：拔牙后服用8 nag AMG517，75％人体温超过38℃，并且 AMG517的水溶性低、半衰期长达60—120 h。 对AMG517的A、B、C 3部分分别进行改造得到一系列 化合物。对AMG 517的A区改造得到化合物3l(IC∞= 3．1 nmol／L)[231。对AMG 517的B区优化来改善水溶性，合 成了一系列三取代的吡啶。发现引入可电离的基团或大基 团会增加水溶性，其中氨甲基连接的吡啶衍生物30b是有效 的TRPVl拮抗剂，口服生物利用度好并改善了水溶性。对 AMG 517的C区进行结构修饰得到的哌嗪吡啶衍生物AMG 628(32)在鼠、犬、猴子等动物模型中，比AMG 517的水溶性 好、半衰期短(3—15 h)，还能够抵抗CFA引起的热痛觉增 敏'川。AMG 628已作为临床试验的第2代候选药物，但是 目前还不能见到其临床数据报道。 3 TRPVl拮抗剂和受体的结合模式 豫Ⅳ1拮抗剂与受体的结合位点在胞外还是胞内，一 直没有统一的观点。选择性TRPVI拮抗剂SB-452533的 季铵盐20b作用于细胞膜的外侧有活性，而作用于细胞内 侧无活性。于是产生了这样一个假说：由于季铵盐不能透 过细胞膜，所以拮抗剂的结合位点易与细胞外接近而不能 靠近细胞内[251。但是Julius提出辣椒碱与Tmwl的结合 模型：辣椒碱与12、-13之间的残基相互作用暗示了辣椒碱 与TRPVl的结合位点在胞内。并且胞内应用花生四烯乙 醇酰胺显示更有效，似乎激动剂的结合位点又在胞内。 Gawa等Ⅲ1经CADD软件模拟了TRPVl激动剂和拮 抗剂与TRPVl的结合位点，发现都在r13、T4之间。13、T4 之间的氨基酸残基Met547、TW 549、Thr 550对TRPVl激动 剂、拮抗剂与受体的结合具有十分重要的作用。在辣椒碱 与受体结合模型中：Thr550和Trp549与辣椒碱的芳基部分 相连；Tyr51l的疏水口袋与辣椒碱的疏水末端结合。AMG 9810(埔)与受体的结合模型与激动剂的结合模型类似： Thr550和Trp549与AMG 9810取代的芳基相连；TyrSll的 疏水口袋与AMG 9810的疏水末端结合；Ar9541的侧链与 AMG9810的酰胺键形成氢键旧“。其他一些氨基酸残基对 配基与受体的结合也显示其作用。Ser512对TRPVl拮抗 剂有重要的识别作用，当Ser512由丝氨酸突变为络氨酸时 57一I—RTX由拮抗剂变为激动剂。残基547(人体为Leu547， 小鼠为Me647)对TRPVl与RTX的相互作用至关重要。 总之，TRPVl激动剂和拮抗剂与受体结合至少有一个 确定的位点，但是结合位点也可能不止一个。其他的结合 位点还有待进一步确证。 4 TRPVl拮抗剂引起体温过高的不良反应 起初发现红辣椒的油状提取物可使犬体温降低；于是 用TRPVl拮抗剂去抑制激动剂产生的体温过低现象，却发 现拮抗剂自身会产生体温过高mJ。进一步研究发现不同 化学类型的删1拈抗剂，包括脲类化合物(A-425619和 JYL 1421)、肉桂酰胺类(SB-366791和AMG 9810)、哌嗪类 (BCTC)、嘧啶类(AMG 517)，对鼠都产生体温过高的现 象，表明体温升高是通过体内抑制TRPVI通道而没有化学 类型特异性四J。AMG 517在临床试验中体温升高作用显 著：治疗术后牙痛服用AMG 517后患者体温达39℃，个别 受试者体温达到40℃，其临床试验最终被终止m旬¨。虽 然大部分TRPVl拮抗剂要达到很高的剂量(如40 mg／kg JNJ一17203212)时才引起体温过高，但是AMG 517(ED一= 100 Izg／kg)和AMG 0347(ED一=50∥kg)在很低的剂量 时就能引起体温过高。因此愈来愈多的人开始关注并探 索TRPVI拮抗剂引起的体温过高问题。 4．1 TRPVI拮抗剂引起体温过高的机制 TRPVl拮抗剂引起的体温升高作用由TRPVl专一性 介导。AMG 0347有力地证明了这一点：AMG 0347使野生 型鼠体温升高，而不能使TRPVl敲除鼠的体温升高。另一 项实验进一步证明了这一作用：给鼠高剂量注射辣椒碱使 感觉神经元上的TRPVl脱敏并且降低TRPVI的免疫反应 性，这只脱敏鼠后来注射辣椒碱，降低其引起的体温过低 效应'圳。 TRPVI拮抗剂引起体温过高的作用机制包括皮肤血 管的收缩、提高产热，或者两者皆有。服用AMG 517后，小 鼠通过血管收缩(热量维持的方式)和增加耗氧量提高产 热来使体温升高旧J。小鼠身上耗氧量增加主要指非战栗 性产热；而在人体身上，热生成主要是指战栗性产热。与 之相关的是，在AMG 517的临床试验中许多受试者感觉寒 冷并见颤抖，说明战栗性产热是AMG 517引起体温升高的 主要原因唧J。相似的，前列腺素l(PGEI)和脂多糖(LPS) 也会引起皮肤血管收缩和增加热生成，但是AMG 0347所 不同的是产生的体温过高不依赖环境温度。他们没有从 环境中吸取热量，而是采用了其他方式产生热量并且保存 热量。 4．2 TRPVl拮抗荆引起体温过高的位点 到目前为止，对于TRPVl的体温调节作用到底是通过 外周还是中枢，尚不完全确定。部分研究者认为体温过高 效应是通过中枢神经起作用。主要理由是TRPVl在视交 叉前一下丘脑前区表达，而视交叉前一下丘脑前区的温感神 经元作为一些自律效应器的首要传出神经元，对温度调节 的中央控制有重要作用。但是另一部分研究者认为视交 叉前一下丘脑前区在血脑屏障外面，并且外周限制的TRPVl 拮抗剂同样产生体温过高现象。所以坚持认为711lPVl调 节体温的位点不在中枢而是在血脑屏障外L2B】。且有实验 发现用少量RTX(TRPVI激动剂)先使鼠内脏的像PVl通 道脱敏，再全身给拮抗剂不会引起体温过高Ⅲ1。因此推 断，内脏TRPVl通道对于体温调节具有关键活性，TRPVl 调节体温的位点可能在血脑屏障外。 4．3解决体温过高可能的方案 TRPVl拮抗剂的体温过高有可能阻碍其临床应用。 能否消除TRPVl引起的体温升高对于TRPVl拮抗剂的发 展具有重要作用。 有研究者采用TRPVl拮抗剂与解热镇痛类药(如PG 合成抑制剂)联合用药。尽管在鼠身上，拮抗剂产生的体 温升高可由退烧药完全抑制，但是在牙痛病人身上体温过 高还不能完全由退烧药降下来旧J。 基于调节疼痛和体温的TRPVl通道分别位于机体不 同部分的事实，Steiner等¨纠提议研制专一作用于调节疼痛 的TRPVl通道的拮抗剂，但是至今还没有成功的例子。 由于在小鼠体内反复给AMG 517会降低引起的体温 过高惮J，于是临床试验期望通过反复给拮抗剂以求达到降 低引起的体温过高，但是在人体实验时结果不太乐观。也 有报道说反复给药ABT-102能增强镇痛活性而血药浓度 没有明显增加，并且同时具有降低体温升高的作用口“。临 床试验中反复给ABT-102，能否既增强药效活性又消除体 温升高，这还有待进一步的考察。 研究人员发现AMG 8562(33)哪。和肌1421(3b)口1 在动物身上具有显著的RPVl拮抗活性但不产生体温过 高的作用。对其药理学性质研究发现，AMG 8562和JYL 1421能够增强酸性环境的激活作用。同样情况下，外周限 制的拮抗剂AMG 3731和AMG 1629能抑制酸性环境对 TRPVI的激活，而它们都产生体温升高，证明增强酸性环 境对TRPVl的激活是TRPVl拮抗剂不产生体温过高作用 的重要原因¨J。化合物AMG 7905(34)能抑制辣椒碱的激 活，但是增强热和酸性环境对TRPVl的激活，反而会使体 温降低Ⅲ】。不产生体温过高现象的AMG 8562和JYL 1421以及使体温降低的AMG 7905对将来研究具有更高选 择性的TRPVl拮抗剂镇痛药具有指导意义。 但是AMG 8562和JYL 1421在人体身上还不能增强酸 性环境对TRPVl的激活，所以还是会产生体温过高的现 象'281。因此现有研究集中在寻找以下两类化合物上：一类 是在人体内能增强酸性环境(pH 5)对TRPVl激动作用的 化合物，另一类是AMG 7905等能直接对抗其他TRIWI拮 抗剂引起的体温过高现象的化合物。 S结语 TRPVl拮抗剂作为新一代的镇痛药物，近年取得了一 些好的进展，数个化合物已经进入临床研究阶段。但是， 其中AMG 517由于显著的体温过高的不良反应而退出临 床研究，其他化合物或多或少也都存在体温过高的问题。 愈来愈多的人开始关注TRPVl调节体温的作用，力求研制 出保持镇痛活性而消除体温过高不良反应的化合物。 尽管Gawa等惮1曾强调了TRPVI拮抗剂体温过高不 良反应的危险性，但是过早否定TRPVI拮抗剂作为安全的 治疗药还太草率。在TRPVI拮抗剂成为安全的治疗药前， 还需要更好的理解TRPVI通道的药理学和生物学性质；需 要进一步研究TRPVl调节体温的机制以及调节体温的位 点；在寻求高效拮抗剂的同时，着力消除TRPVl拮抗剂引 起的体温过高不良反应。
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