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Nature | 低糖饮食通过调节脂代谢影响肿瘤的生长

 MITOMMY 2021-11-24

文章简介

2021年10月20日,美国麻省理工学院的Matthew G. Vander Heiden教授团队在Nature杂志上发表文章《Low glycaemic diets alter lipid metabolism to influence tumour growth》, 揭示了热量限制饮食通过切断癌细胞的脂质供应来抑制肿瘤的生长。

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文章介绍

         近年来的研究显示,低糖饮食,包括热量限制饮食(CR)或者低碳水化合物和高脂肪的饮食(生酮饮食,KD),有望作为饮食干预手段延缓癌症的生长以及增强抗癌药物的疗效。然而,饮食结构中不同营养元素的相对含量以及饮食管理的时间和频率,均可影响饮食干预在癌症治疗中的作用。因此,深入研究不同的饮食模式对肿瘤生长和药物治疗的影响及其分子机制,对于开发和制定有效的饮食干预措施至关重要。。

文章框架及主要发现

1.CR和KD两种饮食模式对胰腺导管腺癌肿瘤生长的影响

        人们通常认为,低糖饮食可以通过降低血糖和胰岛素水平来限制肿瘤的生长。在本研究中,研究人员构建了胰腺导管腺癌小鼠模型,评估了热量限制饮食和生酮饮食对于小鼠肿瘤生长的作用。有意思的是,只有热量限制饮食能够显著抑制小鼠肿瘤的生长,而生酮饮食则没有类似的效果。进一步分析发现,两种饮食模式都会引起血糖水平显著降低。但是,只有生酮饮食能够显著降低胰岛素水平,尽管热量限制饮食也呈现降低胰岛素水平的趋势。因此,研究人员推测,热量限制饮食并非通过影响血糖水平来抑制肿瘤的生长。事实上,饮食干预会引起多种代谢物全身利用性的改变,两种饮食模式可能通过改变葡萄糖以外的代谢物可用性来影响小鼠肿瘤的生长。

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图1. CR和KD两种饮食模式对胰腺导管腺癌肿瘤生长的影响

2. CR和KD两种饮食模式对血浆和肿瘤间质液中的营养素水平的影响

        为了深入阐释其原因,研究者分析了小鼠血浆和肿瘤间质液中多种营养素的水平。值得注意的是,尽管生酮饮食降低了血糖水平,但是对肿瘤间质液中的葡萄糖水平没有影响。热量限制饮食则能够将肿瘤间质液中的葡萄糖水平从~1.6 mM降低至~0.8 mM,但是该变化对细胞增殖的影响很小。进一步的分析发现,热量限制饮食会引起血浆和肿瘤间质液中脂肪酸水平的降低,相反,生酮饮食则会导致脂肪酸水平的升高。该现象提示,热量限制饮食或许通过降低肿瘤可利用脂质和脂肪酸的水平来抑制小鼠肿瘤的生长。

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图2. CR和KD两种饮食模式对血浆和肿瘤间质液中的营养素水平的影响

3.  肿瘤细胞通过增加SCD的活性来适应外源性脂质限制

     通常来说,在外源脂质限制的条件下,肿瘤细胞需要自身合成脂肪酸来满足生长的需求。研究人员在仅含有微量脂肪酸的脂质限制条件下培养不同组织来源的肿瘤细胞,发现其依然可以维持增殖,尽管增殖速度较慢。有趣的是,脂质限制的条件下,16:1(n-7)单不饱和脂肪酸的水平显著增加。硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 (SCD)负责将饱和脂肪酸转化成单不饱和脂肪酸,维持饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸的平衡,提示外源脂质限制能够促使肿瘤细胞上调SCD的活性。进一步的功能实验显示,在脂质限制条件下抑制SCD的活性,能够显著抑制肿瘤细胞的增殖,并诱导细胞凋亡。综上结果,在脂质限制条件下,SCD活性对于肿瘤细胞至关重要。抑制SCD活性能够破坏不饱和脂肪与饱和脂肪的平衡,进而抑制细胞增殖。当饱和脂肪酸积累时,会诱导细胞死亡。

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图3. 肿瘤细胞通过增加SCD的活性来适应外源性脂质限制

4.  低糖饮食通过影响SCD活性和脂质可用性来调节肿瘤的生长

        进一步的分析发现,热量限制饮食和生酮饮食都会降低SCD的活性。特别是,增加SCD的活性可以在一定程度上阻止由热量限制导致的肿瘤生长缓慢。也就是说,热量限制饮食不仅能够降低血浆和肿瘤中脂肪酸的水平,而且通过抑制SCD活性打破不饱和脂肪与饱和脂肪的平衡,从而严重限制肿瘤的生长。然而,尽管生酮饮食也能够降低SCD的活性,但由于其能够增加脂肪酸水平并维持不饱和脂肪与饱和脂肪的比例平衡,对肿瘤生长的影响不大。此外,研究人员还评估了高脂肪热量限制饮食(HFCR)是否可以通过增加全身脂质可利用性,进而缓解热量限制导致的SCD活性下降和肿瘤生长抑制。在研究中,高脂肪热量限制饮食采用了两种成分,分别富含大豆(HFCR-大豆)和棕榈酸(HFCR-棕榈酸)。其中,和热量限制饮食相比,只有HFCR-棕榈酸饮食部分缓解了肿瘤生长。该结果提示,在后期的研究中有必要进一步分析饮食中不同脂肪成分对全身脂质可利用性的影响。

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图4. 低糖饮食通过影响SCD活性和脂质可用性来调节肿瘤的生长

总结

        饮食中的脂肪成分与低糖饮食诱导的肿瘤 SCD 活性抑制之间的相互作用导致饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸之间的失衡,为低糖饮食影响肿瘤生长提供了的新的机制。接下来,为了评估低糖饮食对脂质代谢的影响是否可能影响人类肿瘤的生长,研究人员在两个大型前瞻性队列中评估了 1,165 名胰腺癌患者的饮食模式与生存时间之间的关联。结果显示,碳水化合物含量较低而脂肪和蛋白质含量较高的饮食模式与更长的存活时间相关。此外,与蛋白质相比,由更多脂肪组成的饮食与更长的存活时间有关,而且这种关联对于植物性脂肪更为明显。研究人员指出,未来需要更多的工作来探究不同的膳食脂肪成分影响人类肿瘤生长和代谢的机制。

        尽管该项研究具有启发性,研究人员也同时强调,低糖饮食并不是适用于所有癌症患者的正确干预措施。在实际应用中,患者对热量限制饮食和生酮饮食方案都难以维持和耐受,其中,热量限制引发的患者体重减轻可能会限制治疗选择。最后,作者认为,未来进一步深入研究饮食如何改变肿瘤代谢物的可利用性进而影响癌细胞代谢和肿瘤生长的机制将为饮食干预和现有或新型药物的结合提供了新的指导。

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图5. 不同饮食模式调控肿瘤生长的机制

本文作者:聂萌

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