Flash-RT：放疗技术中的 “秒杀” 术

林海波博士，纽约质子中心(NYPC)首席物理师

Flash-RT技术

放射治疗（放疗）作为肿瘤治疗的重要手段之一，其技术的发展将致力于保护正常器官的同时降低放疗并发症的发生。考虑到放疗手段的多样化，通常按照剂量率可分为：正常剂量率的常规放疗（0.03Gy/s）、高剂量率的近距离放疗（HDR，0.3Gy/s）、体部立体放射治疗（SBRT，1Gy/s）等。近年来，随着科学技术的发展，直线加速器能够提供的剂量率也在不断提升，如无均整器的直线加速器，其剂量率则可提高约4倍，从而为患者提高放疗疗效及其治疗手段的多样化搭建了平台。曾有多个动物预临床实验结果表明，在相同剂量照射的条件下，与传统放疗相比，采用超高剂量率的电子束放疗(剂量率≥40 Gy/s, 亦称为Flash-RT)，能有效地降低放疗并发症的产生，并在控制肿瘤生长方面展示了相同的结果。Flash-RT作为一种全新、革命性的外放射治疗技术，具有非侵入性、超高速治疗（<1s）和低分割（1~3次治疗）等特性；Flash对剂量率的要求不同于传统放疗，图1比较了不同放疗技术使用的束流剂量率（数据来自瓦里安）。

图1. 瓦里安放疗设备剂量率范围（数据来自瓦里安官网）

Flash-RT预临床动物实验的初步结果

来自法国和瑞士的研究学者最近报道了在Black 6小鼠身上实施Flash-RT的研究结果。研究实验中采用了由法国PMB-Alcen公司生产的Oriatron 6E (6MeV)和Kinetron型加速器（4.5MeV）的原型样机，该样机可提供平均剂量率为0.1~1000Gy/s的电子束，对应于每个电子脉冲提供0.01~10Gy的剂量。本实验中研究者首先利用4.5MeV电子和g射线，分别以束流剂量率为1.8Gy/min对小鼠的胸腔实施总剂量为17Gy的常规照射，其结果表明两种射线在造成肺纤维化中的作用相似（即传统放疗剂量15Gy通常会造成小鼠的肺纤维化），而且通过小鼠的实验发现，两种射线对原发性肺癌、乳腺癌及头颈部肿瘤的控制疗效也类似。当采用高剂量率（60 Gy/s = 3600 Gy/min）Flash RT技术，实施单次17Gy超快（<500ms）电子束的照射；重复上述实验时发现，与常规剂量率治疗相比(相同的总剂量)，Flash治疗后36周随访的肺纤维化率同比降低了60%，而肿瘤控制方面，两种治疗方法的疗效基本相当。单次30Gy的Flash-RT结果表明，肺纤维化程度与传统照射17Gy（总剂量）的结果类同。而另一组总剂量为10Gy的小鼠全脑照射对比研究中发现，小鼠的空间记忆功能在Flash-RT中能完好地保留下来，而相比之下，在采用常规剂量率照射组中小鼠出现了记忆功能受损的现象。

该研究小组还利用同一样机在迷你型小猪身上研究了在Flash-RT和传统放疗下的皮肤反应。实验过程中小猪处于麻醉昏迷状态，分别通过传统放疗（5Gy/min）和Flash-RT（300Gy/s）两种照射方式在猪的背部沿脊柱对称区域进行多次辐照，辐照直径为26mm，在12mm深度处接受剂量为22~34Gy，并通过胶片和丙氨酸剂量计进行了剂量确认。辐照的急性并发症主要表现为脱毛，Flash-RT辐照3周后猪出现了脱毛反应，持续4周后开始恢复。而传统放疗则出现了永久性脱毛，6个月后仍未观察到有修复的迹象。此外，在辐照后36周的随访结果显示，严重的皮肤纤维化坏死只出现在传统放疗辐照区域，而分析对Flash-RT照射区域的皮肤组织表明，其皮肤状态和没有受到辐照区域皮肤的状态保持了一致，皮肤毛囊在Flash-RT辐照中成功地得到了保留。

Flash-RT束流的产生和剂量测量

除了上面提到的样机能提供4.5~6MeV电子的Flash-RT外，来自斯坦福大学的团队通过改造瓦里安21EX直线加速器，也实现了9MeV和20MeV的Flash-RT技术。为了保留加速器的临床应用功能，该设备采用了备用控制电路板来定制Flash所需的脉冲网络电压、输入电流、剂量校准和快速束流的控制考虑到在高剂量率下的饱和效应，监测电离室和束流位置监测系统都会被禁用，而剂量控制则通过连接在门控界面上的Arduino Uno 微控系统来实施，通过对整个控制系统进行优化，以及增加电子枪电流和射频强度，实现了稳定的高剂量率束流。为了减小平方反比对剂量率的影响，摆放小动物的平台可以放在三个不同位置：监测电离室、反光镜和内部铅门。通过对9MeV能量的测量显示，在以上三个位置10mm深度处的剂量率随位置变化较大，从74Gy/s降为5.5Gy/s，而有效射野直径从9.6mm 增加为74mm。而对于20MeV而言，在反光镜位置处可以实现在10mm深度处大于4cm射野内（90%剂量均整度），并可达到220Gy/s的剂量率，适用于动物的实验。实验中剂量测量使用了Gaf EBT2胶片和PTW 针尖电离室，并通过FLUKA蒙特卡洛模拟计算进行核对。

可以看到，在以上电子束Flash的临床前动物实验中，有几种剂量仪可用于剂量的测量，最常见的是Gaf EBT2和EBT3 胶片。临床中胶片通常被用于相对剂量的测量和分析，考虑到电子能量在1~100MeV范围内，没有发现胶片对电子能量和剂量率（平均剂量率≤3000Gy/s，脉冲剂量率≤9.0×10¹²Gy/s）有依赖性，因此胶片被广泛用在Flash-RT的剂量测量中，并常常与其他不依赖于剂量率的计量测量工具比如热释光剂量计（TLD）、丙氨酸剂量计进行比对，其测量结果一致性较好。传统的电离室在Flash环境中会出现饱和现象，从而会造成较大的剂量误差，需要在使用中加以注意。

质子Flash-RT现状和面临的挑战

当前，临床前动物实验大多基于直线加速器所产生的高能电子束，治疗时间通常在亚秒或更短的范围。之所以选择电子而不是光子，主要基于以下两个原因：电子束由于不需要经过靶区，更容易达到所需要的剂量率；而更重要的一点是电子束无法保护皮肤，其深度剂量(均匀的浅表剂量)更适合小动物实验。虽然电子束可以满足小动物（如老鼠）或浅表靶区的临床前放疗实验，但其有限的射程将限制Flash-RT在人体肿瘤治疗中的临床应用。与之比较而言，质子治疗近些年有了较快的发展，全球有70⁺家中心提供质子治疗，由于不同于X光的物理特性，通过调节质子的能量，可控制质子不同的深度以释放出杀灭肿瘤细胞的能量；由此不但确保对靶区肿瘤细胞造成最大的杀伤，同时也可保护周围正常组织及器官。这在再程放疗和儿童肿瘤放疗方面显示出较大的优势。此外，质子系统具有提供超高剂量率的潜能，比如近期瓦里安和IBA都在其临床质子系统上实现Flash-RT技术。

去年，法国居里研究所采用IBA质子系统，在138 ~198MeV能量范围内通过设计单散射系统并利用脊形滤线器（ridge filter），不但达到Flash-RT所需的剂量率（40Gy/s），还在12×12mm²射野内实现了质子90%射野内的平坦度。美国马里兰大学质子中心首次在瓦里安ProBeam进行了质子Flash-RT预临床动物实验，其结果显示，在相同的治疗剂量下，与传统质子放疗比较，Flash-RT可以有效地降低正常肺组织的损伤（25~30%），从而减小放疗引起的肺纤维化率，同时，治疗过程中可有效降低辐照区域内皮肤皮炎的发病率（35%）。今年3月，IBA宣布其在荷兰格罗宁根大学医学中心（Groningen - UMCG)质子临床系统上成功演示了Flash-RT技术，并实现了高达200Gy/s的剂量率。同一天，瓦里安在美国亚特兰大举行了第一次Flash-RT前沿技术研讨会，参会的主要学者主要来自14家瓦里安ProBeam质子中心，大会首先回顾了现有Flash-RT相关的成果，介绍了几个由瓦里安主导的Flash-RT临床前实验项目的状态，分组（临床、放射生物、物理）讨论并总结了Flash-RT面临的挑战以及迫切需要解决的问题，并着重阐述了瓦里安在未来几年内对Flash-RT临床实验的支持计划，以及对Flash-RT最终在临床中应用的展望。

要真正实现质子Flash-RT的临床应用，我们还要面临许多与物理相关挑战：

需要统一定义Flash-RT的剂量率。这对综合分析和比较来自不同研究中心的研究数据尤为重要，这样可以降低由于不同剂量率标准而造成的数据不一致性以及分析难度。

现有质子系统无法直接提供Flash-RT。比如在当前广泛使用的笔形扫描束治疗系统中，扫描磁铁的横向 (x, y)扫描质子束提供合适的射野尺寸，能量调节器调整能量保证质子束能达到治疗所预期的深度，这些功能在临床应用上都是必须的；但这两个过程都需要时间来完成，而Flash-RT又需要维持超短治疗时间，从而保持超高剂量率，因此当前质子笔形扫描束治疗系统无法同时提供Flash-RT需要的高剂量率和临床在横向与纵向上所需的剂量展宽。此外，质子治疗系统内的有些重要部件，也因Flash-RT技术需要考虑升级；比如，现有质子系统里的监测电离室（monitor chamber）在Flash的高剂量率环境中会出现饱和，因而也需要更新。

现今质子Flash-RT的研究仅限于使用穿透患者的高能质子束，使用其近端（非布拉格峰区域）剂量进行治疗，并未有效地利用质子有限射程的物理优势和布拉格峰附近高放射生物效应的生物优势。此外，当前治疗系统能提供的最高质子能量并不能在所有角度上穿透人体的各个部位，这种方法会大大地限制Flash-RT可选择的治疗角度。

质子治疗的放射生物效应一直是临床上关注的一个焦点。在Flash-RT应用于临床之前，需要清楚地了解其放射生物效应，并考虑将这种效应计算到治疗计划的优化过程中，从而确保治疗计划的精确性。

在线图像引导技术。考虑到Flash-RT是低分割甚至是单次治疗，而且治疗时间很短，高精准的在线图像引导技术至关重要；图像引导系统应该同时具备实时跟踪肿瘤靶区和引导摆位，并具备触发治疗射线的功能。

现有质子中心的辐射屏蔽需要在Flash-RT环境中进行再次的评估，以确保治疗环境的安全性。

除此之外，还有许多生物和临床相关的问题均有待解决。比如，至今为止，我们始终无法找到Flash-RT的放射生物机理。为了理解Flash现象，研究人员提出了各种不同的解释。在Flash-RT过程中，当含氧的正常组织受到高剂量率照射时该组织来不及富含氧气，造成了在照射区域内引起的氧耗尽现象，从而增强了该局部区域内正常组织的抗辐射性；肿瘤内部本身则处于乏氧状态，其与氧含量相关的抗辐射性并不会因为辐照而变化，而Flash-RT的剂量递增会增强对肿瘤组织的破坏性。换而言之，Flash-RT过程中正常组织能更好地耐受治疗中的高剂量，而肿瘤组织却保持着与传统放疗类似的抗辐射性，这就是我们所看到的Flash效应。也有学者从免疫学角度解释了Flash-RT现象，超快的Flash辐照降低了循环血细胞中受到辐照的比例，因此对整个免疫系统的伤害小于传统大分割放疗。由于循环血中淋巴细胞的染色体畸变完全由受辐照的细胞比例以及辐照时间所决定，Flash-RT超短的治疗时间将使大量的循环免疫细胞避免受到照射，由此减少了治疗相关的并发症，而这种效应无法在传统的大分割放疗中观察到。对于如何从放射生物学角度去解释我们在动物Flash-RT中观察到的实验现象，还需要通过设计更系统且有针对性的实验，分析并探讨更多的动物模型及实验结果以寻求最终的答案。这则需要各方的共同努力，一起去揭开Flash-RT现象背后的真实故事。

纽约质子中心于2019年6月6日开业，下图是中心照片和瓦里安的质子机器