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序言 2001年，诺贝尔奖第一次颁给不对称催化领域不对称催化氢化、氧化反应工作，这是诺贝尔奖第一次颁给不对称催化领域。而时隔20年，2021年诺贝尔奖化学奖又一次颁发给了有机化学方向的不对称合成相关的工作，以表彰德国科学家本杰明·李斯特(Benjamin List)和美国科学家戴维·麦克米伦(David William Cross MacMillan)对“不对称有机催化”方向做出的贡献。诺贝尔奖化学奖如此青睐的“不对称合成”是什么呢？说起“不对成合成”就不得不提到“手性分子”。 在自然界中，手性是普遍存在的一种现象。如果某物体与其镜像不能重合，我们就称它为“手性的”。换句话说，就像人类的左手和右手一样不能重合，这样的性质就称之为手性。在有机化学中，当一个分子与其镜像结构不能重合时，这样的分子则称为手性分子，比如图1中手性分子2-氯丁烷。当人们为了特殊的需要想获得同一物质中的其中一种手性分子时，就需要采取特定的合成方法，这种方法就是不对称合成。  图1.手性分子2-氯丁烷 早在19世纪，人们对手性分子的了解甚少，曾因为对手性分子缺乏了解而引起过一场惨重的灾难：当时怀孕妇女经常使用一种叫“反应停”的药物来抑制妊娠反应，却产生了大量的畸形胎儿，后来才发现该药物两种手性分子中的其中一种具有致畸形胎儿的作用[1]。但在之后数十年科研工作者们的不断努力之下，人们终于揭开了这一领域神秘的面纱。下面让我们共同开启今年的诺贝尔化学奖砥砺探索的故事吧。 镜像分子与化学反应中的不对称 笔者一开始得知今年诺贝尔奖的研究方向是不对称催化时，感觉到的并不是像往年一样的惊艳，反而产生了一种“这也能拿诺奖？”的错愕。转念一想，这其实恰好说明了这项工作的重要和伟大，从本杰明·李斯特2000年发表论文至今仅21年的时间[2]，利用不对称的催化剂来精确控制产物立体结构仿佛已经成了一种常识，深入到了每一个有机化学家，甚至有机方向的学生心中。 现如今，不对称合成已经成为了化学领域的一大热门，而化学家关注有机分子不对称现象的源头却要从一起事故说起：  图2.海豹型畸形儿 (来源于网络) 二十世纪六十年代，临床医生陆续发现新生儿的畸形比率异常升高，这些畸形儿多表现为四肢畸形，手和脚直接长在躯干上，形似海豹，故称为“海豹肢畸形”，也叫“海豹儿”，这种异常很快在全世界40多个国家相继出现，一万多名带有无手、无肢、半肢、无眼等症状的畸形产儿给各个家庭带来了深重的灾难（如图2所示为海豹型畸形儿）。直到1961 年，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德在医学杂志《柳叶刀》上发表文章，揭示了这一切的真凶——反应停[3]。  图3.反应停“手性分子”的左旋(S)和右旋(R)结构式 反应停是一种由德国的格兰泰公司研制开发的一款用于缓解孕妇晨吐等妊娠反应的药，从化学的角度来说是一种外消旋体的混合物，其中左旋的成分和右旋的成分相互混杂，各占50%，而二者的结构式一样——但它们是镜像对称的，就像是人们的双手一样，所以被称为“手性分子”[4]（图3所示为反应停“手性分子”的左旋(S)和右旋(R)分子结构式）。 其中右旋(R)的成分具有镇静，催眠的治疗作用，而与它互为镜像的孪生子——左旋(S)成分却是会导致新生儿畸形的恶魔。当时谁也没有想到，结构如此相近的两种分子在药效上居然有如此之大的差别。从此，化学家们就开始着手进行相关的研究，试图找到一种单一手性分子的合成方法以解决这类问题。 过渡金属催化的不对称合成 面对手性分子的合成方法的问题，上世纪六七十年代的人们最先想到的办法其实还是尝试一些已有的合成策略，当时正值过渡金属催化研究的黄金年代，2010年的诺贝尔化学奖就颁发给了因为在过渡催化领域做出开创性成果的铃木章（Suzuki Akira），根岸英一（Negishi Ei-ichi），还有来自美国的赫克（Heck）[2]，而这时，他们正在致力于研究日后以他们的名字命名的钯催化反应。 在这样的氛围下，野依良治（Noyori Ryōji）也自然而然地从过渡金属的方面着手进行研究，1980年，野依良治和他的同事发现一种铑的络合物可作为不对称氢化反应催化剂 (图4)，而且对于合成(-)-薄荷醇非常有效[5]。野依良治的团队与高砂香料工业公司合作，将该方法工业化。目前高砂香料工业每年产3,000吨ee值（ee值即其中一种手性比另一种多出来的量占总量的百分比）高达94%的单一手性的(-)-薄荷醇[6]。2001年，他与巴里·夏普莱斯（K. Barry Sharpless）分别因为发现过渡金属的手性催化氢化，和手性催化氧化反应而摘得诺贝尔化学奖[7]。  图4.野依良治设计的薄荷醇合成路线 尽管化学家们在过渡金属催化领域似乎找到了一些头绪，但过渡金属本身也有着诸多的局限，像铂，钯，铑这样常用的催化剂价格昂贵，大规模生产的成本较高，而且制作催化剂时常使用一氧化碳这样的有毒气体，也增添了许多安全隐患，大规模使用重金属还会造成环境污染——所幸科研工作者们从未停下他们的脚步。它山之石可以攻玉，随着生物学的兴起，为科研找到了新的思路。 生物学带来的启迪 基于生物学的研究发现，人体其实就是个单一手性的环境，我们的DNA还有蛋白质，甚至是小分子，绝大多数都有着固定的手性，比如说构成蛋白质的20种氨基酸（图5），除了甘氨酸外的另外19种都是手性分子[8]，它们的镜像分子别说是人体，整个自然界都不常见[9]。这就带给我们一个思考，为什么我们在实验室的环境下，合成出的就是各种手性混合的消旋体，在人体中合成出的分子，就是非常精确的单一手性分子呢？  图5. 20种氨基酸结构式  图6.天冬氨酸氨基转移酶——生物酶的一种(来源于网络) 人们很快注意到了这其中的不同，在人体化学反应中，充当催化剂的是各种体积庞大，结构复杂的一类蛋白质，它们又被称为“生物酶”（图6天冬氨酸氨基转移酶）。在反应的过程中酶中的各种基团密切地与反应物接触，诱导反应物只产生一种手性的产物。在整个过程中，蛋白质就仿佛一个模具一般，把底物塑造成人体所需要的样子，相比于实验室中化学家们所研究出的合成方法，酶催化反应转化率高而且产物专一。 但是想把生物酶用在实验室中来催化反应还是颇有难度的。首先酶是一种对环境十分敏感的物种，当反应容器中的温度和pH值，稍有轻微的偏差时，轻则酶会活性下降，重则酶会变性失活。在人体中，人类进化出了庞杂的调控机制来维持温度和酸碱度的恒定，可在实验室中却难以做到这么精确；可以设想下，如果说前者只是难以做到的话，后面这条听起来就是不可能完成的任务——需要设计出可以催化反应的酶的结构，并且合成出来，以现在的技术来说就是天方夜谭，结晶牛胰岛素的合成[10]才刚过去没多少年，仅仅是探明已知蛋白质的结构就已经让生物学家们感到棘手，至于设计蛋白质的方法就更不用和大自然上亿年的演化相提并论了。 但是本次诺贝尔奖的得主——本亚明·利斯特（Benjamin List）的研究却正是从这些结构复杂，令人望而生畏的蛋白质起步的。 利斯特和麦克米伦的工作 本亚明·利斯特（Benjamin List），1997年他在法兰克福大学取得博士学位后，前往美国拉霍亚做博士后及助理教授工作，研究内容是一种名为接触反应抗体的蛋白质[11]。研究期间，他认识到，尽管蛋白质具有着庞大的体积，但在实际催化反应时，真正起作用的其实只是一些与底物密切作用的基团，是这些部位起到了将反应底物进行固定的作用。 那么如果单独将这些“有效的”基团抽取出来，单独构造一个具有这些基团的分子，是不是也可以起到和蛋白酶类似的催化效果呢？经过若干次尝试，在精心挑选的十多种结构中，本亚明·利斯特最终发现脯氨酸（图7脯氨酸结构式)作为羟醛缩合反应催化剂的表现最为优异——这说来有些巧合，在蛋白酶催化的过程中，经常起到结合反应底物作用的也正是这种氨基酸。  图7.脯氨酸的分子结构式 2000年，他发表了题为脯氨酸催化的不对称Aldol反应（图8）的文章[2]，在他所提出的机理中，脯氨酸与酮反应后产生的烯胺仿佛伸出两只手，牢牢抓住作为底物的醛，由于R基团朝向正下方时与其他部分的排斥力会比较大，醛只有一面可以与烯胺进行反应，最终得到手性确定的产物。  图8.脯氨酸催化不对称Aldol反应的机理 相比于传统的过渡金属催化剂，脯氨酸廉价，安全，而且无毒无害，我还可以很方便地在其基础上进行进一步地加工来适应其它类型的底物。随着其催化机制地阐明，我们逐渐找到了一条用有机小分子来催化不对称有机合成的新道路。 无独有偶，同样是2000年，麦克米伦也开发出用脯氨酸类似物催化羟醛缩合反应的新反应[12]，他和利斯特的工作系统性地研究了有机小分子催化的反应模式，共同开创了这一领域的先河。他们的思路吸引了世界各地研究者的注意，从此小分子催化不对称合成的研究成果如雨后春笋般涌现出来，至今我们已经在此基础上总结出了一系列成熟的不对称合成方法[13][14][15]。 结语 从“反应停事件”至今，已经过去了将近七十年，我们设计合成手性分子的能力也在不断地进步，而这一切并不是一蹴而就的，依托着70年代过渡金属催化反应的巨大发展，野依良治等人才得以研究出用过渡金属实现不对称合成的手段，依托着生物技术在19世纪末的发展，利斯特才找到有机小分子催化的新思路。 笔者认为，这代表着一个研究的趋势——我们在研究过程中不仅要专注于自身的领域，也应当适当地关注其他学科，领域的发展，来广泛地汲取思路，得到启发。随着学科之间关联性的提升，其他学科的发展也极有可能成为化学研究的新助力，近些年来被人们戏谑地“诺贝尔理综奖”何尝不是说明了这样一个道理，化学家们吸收物理学、生物学等研究的成果，最终实现本领域的突破。 不知明年的诺奖中，化学会不会再次与其他的学科碰撞出灿烂的火花，如果是，会是计算机吗？作者曹嘉祺、胡万群*、邵伟 参考文献 [1] 反应停事件. [2021-08-19] https://zh./wiki/%E5%8F%8D%E5%BA%94%E5%81%9C%E4%BA%8B%E4%BB%B6 [2] Benjamin L, Richard A L, Carlos F B, Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions. Journal of the American Chemical Society, 2000, 122 (10), 2395-2396. [3] Mcbride W G, Thalidomide and Congenital Abnormalities. The Lancet, 1961, 278 (7216), 1358. [4] 手性. https://www./zh-cn/%E6%89%8B%E6%80%A7 [5] Tetsuo O, Hidemasa T, Masato K, Katsunori N, Ryoji N, Asymmetric Hydrogenation of Unsaturated Carboxylic Acids Catalyzed by BINAP-Ruthenium(II) Complexes. The Journal of Organic Chemistry, 1987, 52(14), 3174–3176. [6] 野依良治. [2021-02-12], https://zh./wiki/%E9%87%8E%E4%BE%9D%E8%89%AF%E6%B2%BB [7] 诺贝尔化学奖得主列表. (2021-10-07). https://zh./wiki/%E8%AF%BA%E8%B4%9D%E5%B0%94%E5%8C%96%E5%AD%A6%E5%A5%96%E5%BE%97%E4%B8%BB%E5%88%97%E8%A1%A8 [8] 氨基酸. [2021-09-15], https://zh./wiki/%E6%B0%A8%E5%9F%BA%E9%85%B8 [9] Summer clover. [2014-03-10]. 自然界中, [手性原则]的起源是什么. https://www.zhihu.com/question/21238984 [10] 人工合成结晶牛胰岛素. [2021-02-17 17], https://zh./wiki/%E4%BA%BA%E5%B7%A5%E5%90%88%E6%88%90%E7%B5%90%E6%99%B6%E7%89%9B%E8%83%B0%E5%B3%B6%E7%B4%A0 [11] Max Planck Gesellschaft. [2010-08- 12], https://web./web/20110105095400/http://www.mpi-muelheim./kofo/mpikofo_home.html [12] Kateri A. A, Christopher J B, David W C M, New Strategies for Organic Catalysis: The First Highly Enantioselective Organocatalytic Diels−Alder Reaction. Journal of the American Chemical Society, 2000, 122 (17), 4243–4244. [13] Litman, Z C, Wang, Y J, Zhao, H M, Hartwig J F, Cooperative asymmetric reactions combining photocatalysis and enzymatic catalysis. Nature 2018, 560, 355–359. [14] Guang J M, Feng S, Indolylmethanols as Reactants in Catalytic Asymmetric Reactions. The Journal of Organic Chemistry, 2017, 82 (15), 7695–7707. [15] Zhao B L, Li J H, Du D M. Squaramide-Catalyzed Asymmetric Reactions. Chemical Record, 2017, 17(10), 994–1018. |
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