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潜心研究 我们将走的更远
撰文：步步先生 来源：干细胞者说● ● ● 干细胞，是一类具有多向分化潜能和自我复制能力的未分化细胞，是体内形成各组织器官的原始细胞。从第一例干细胞移植到现在，干细胞领域发生了巨大变化。第一代是基于成体干细胞的疗法，第二代是基于多能干细胞的疗法，每种干细胞疗法都有着自身挑战。 基于这两代干细胞疗法的不足，科学家们通过细胞工程技术进行了改造，大大扩宽了干细胞的治疗用途。药物递送，便是干细胞技术未来发展的一个重要方向。 1 干细胞作为药物递送载体 干细胞作为药物递送载体，靶向肿瘤细胞 目前，神经干细胞（NSC）和间充质干细胞（MSCs）已被应用于递送抗肿瘤药物。第一，免疫原性低，第二，具有肿瘤趋向性，这些干细胞会根据肿瘤分泌的化学引诱剂、血管生成因子或炎症信号向其迁移。 最有前景的方法，当属通过干细胞装载前药转化酶、凋亡诱导剂或溶瘤病毒（OVs）来治疗肿瘤。这些干细胞包括各种来源的MSCs（自体骨髓来源、脂肪来源）、NSC、HSC等，上述项目均已进入了临床试验（见下表）。  干细胞与前药转化酶 在靶向肿瘤用药方面，前药转化酶可促使无毒前药向有毒形式转化，与直接使用活性药物相比，这种方法就可减少诸多严重的不良反应。 举个例子，针对化疗药5-FU（5-氟尿嘧啶），这个药具有高毒性。现有干细胞疗法是，利用NSC 和 MSCs 携带一种前药转化酶——胞嘧啶脱氨酶。治疗前，可全身性施用无毒前药5-FC（5-氟胞嘧啶），当携带前药转化酶的干细胞迁移到肿瘤部位时，便可将5-FC 转化为高毒性的5-FU，从而达到杀伤肿瘤效果。 这种方法当然也有挑战，前提就是需要制造大量具有肿瘤趋向性的干细胞。目前，已有多项临床试验在进行，作为治疗难治癌症的药物输送工具。 干细胞与凋亡诱导剂 干细胞也可用来递送凋亡诱导剂，用于治疗恶性肿瘤（脑肿瘤、非小细胞肺癌和胰腺癌）。举个例子，一种诱导细胞凋亡的方法，涉及在干细胞中过表达TRAIL（肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配体）。TRAIL是一种分泌的细胞因子，可与癌细胞的死亡受体结合并诱导其凋亡，但治疗效果并不太明显，且与抗癌药（如顺铂）联合使用可能具有肝毒性。 目前，研究者寻求干细胞方法来改善重组TRAIL的治疗效果，包括通过MSCs 或 NSC 以表达TRAIL。例如，科学家们研究如何在MSCs中共表达TRAIL和可诱导型caspase 9自杀基因，通过MSCs将TRAIL递送给肿瘤，再消除改造过的MSCs 递送载体以提高安全性。 不同类型的 EVs 药物递送系统 大名鼎鼎的干细胞胞外囊泡（EVs），也可被作为一种用于递送凋亡诱导剂和抗癌药的工具。因为不涉及干细胞体内复制，避免了肿瘤产生的潜在风险。干细胞胞外囊泡，不仅比使用干细胞本身具有安全优势，与合成脂质体或纳米颗粒相比，其免疫原性更低。 临床试验（NCT03608631）正是利用从异体BMSCs来源的外囊泡。经过电穿孔转染了靶向KRAS-G12D癌基因的骨髓间充质干细胞（BMSCs），其产生的胞外囊泡诱导了胰腺癌细胞的凋亡，并可提升携带晚期KPC689胰腺癌细胞的小鼠存活率。 EVs治疗效果更好可能是由于其表面（而非脂质体）表面存在CD47（著名的“别吃我”信号蛋白），使得EVs 可以逃避巨噬细胞吞噬；此外EVs表面上存在的其他蛋白也有助于被更多肿瘤细胞捕捉。 干细胞与溶瘤病毒 溶瘤病毒（Oncolytic viruses，OV）利用细胞表面蛋白和细胞增殖途径中与肿瘤相关的变化来选择性杀死癌细胞。 科学家研究 OV 已有多年。早在2015年，FDA批准了一种可作为治疗皮肤和淋巴结恶黑色素瘤的抗癌药——talimogene laherparepvec（也称为T-VEC）。诸多病毒（包括腺病毒，麻疹病毒，HSV和牛痘病毒）都可被改造为OV，以增强其针对癌细胞的免疫激活特性。但是，OV 可能会启动干扰素反应、触发抗病毒免疫机制并激活 NK 细胞、DC 细胞和 CTL 细胞，进而影响其有效性。此外，抗病毒中和抗体也会限制 OV 的治疗效果，特别是在重复给药时，某些病毒在穿越血脑屏障时可能具有有限的生物分布。 举个例子，T-VEC 很难使大脑、骨、肝、肺和其他器官转移的患者的生存期有效延长，这可能就是因为 OV 在这些器官的生物分布有限。 溶瘤病毒的来源种类及作用机制 如果在干细胞中装载 OV，则可有效保护 OV 免受机体破坏而影响其有效性，有点类似于“特洛伊木马”。这在溶瘤HSV病毒（I型单纯疱疹病毒，herpes simplex virus, HSV）治疗黑色素瘤脑转移小鼠模型中得到证实。 在两个恶性卵巢癌小鼠模型中，利用靶向HER2的递送OV的MSCs，单次注射便可以显着降低肺转移的发生率，并将脑部转移负荷降低50％以上。 此外，用溶瘤牛痘病毒包装的ADSCs（脂肪间充质干细胞），可促进对牛痘病毒感染具有抵抗力的鼠B16黑色素瘤细胞的病毒摄取和裂解。当与外周血单个核细胞（PBMC）共培养时，ADSCs抑制了NK细胞、T细胞和NKT细胞反应的激活。 目前，基于溶瘤病毒技术的干细胞疗法临床试验有两项： 第一项是基于溶瘤病毒技术 NSC 疗法（NCT03072134）处于 I 期临床试验，用于治疗恶性神经胶质瘤。临床前研究表明，将OV-NSC疗法与放疗和化疗联合使用，比单独使用 OV-NSC 疗法更好地提高了胶质瘤小鼠的存活率。 文末小结 干细胞作为药物递送载体，主要是利用干细胞自身所具有的肿瘤趋向特性，可以递送抗癌药物、凋亡诱导剂或溶瘤病毒用于肿瘤治疗。通过特异靶向肿瘤部位，从而达到精准高效的治疗效果。 在开发过程中，细胞工程技术对于干细胞药物递送疗法的临床转化至关重要，如病毒转导技术和CRISPR–Cas等基因编辑技术。这些新技术的出现将加快干细胞药物递送疗法的向临床转化的速度，大大扩宽干细胞治疗用途。 参考资料： 相关科普： — END — 干细胞者说 - 科普 情怀 责任 - |
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