第二章药物代谢动力学1、药物代谢动力学：简称药代动力学、药动学，是研究药物在体内变化规律的学科2、研究内容：1）机体对药物的处置，即药
物的体内过程，包括吸收、分布、代谢、排泄（ADME）随时间变化规律2）利用药代动力学原理及数学模型定量地描述血药浓度随时间变化
的规律及机体对药物处置的速率过程第一节药物在体内过程一、药物的跨膜转运及药物转运体（一）药物的转运方式1、被动转运（pass
ivetransport）：顺流转运，是指药物借助细胞膜两侧存在的药物浓度梯度或电位差，以电化学势能差为驱动力，从高浓度侧向低浓
度侧扩散（1）简单扩散（simplediffusion）1）脂溶扩散（lipiddiffusion）：药物通过溶于脂质
膜而被动扩散，是药物最常见、最重要的形式影响脂溶扩散因素：膜两侧药物浓度梯度和药物的脂溶性2）水溶扩散（aqueousd
iffusion）：膜孔扩散、限制扩散，借助膜两侧流体静压和渗透压被水带到低压一侧影响水溶扩散因素：膜两侧浓度差3）影响简
单扩散的因素：A）膜两侧浓度差：浓度差越大，扩散越快B）药物的脂溶性：脂溶性越大，扩散越快C）药物的解离度：解离型药物
难以通过膜D）药物所在环境的pH4）简单扩散为一级动力学，遵循Fick定律5）pKa为解离常数Ka的负对数，表示酸的强
弱，值越小酸性越强，弱酸性或弱碱性药物在50%解离时pKa=pH（2）易化扩散（facilitateddiffusion）：
顺浓度差、不消耗能量、需要载体或通道介导、存在饱和现象，存在竞争抑制现象（扩散速度大于简单扩散）2、主动转运（activetr
ansport）：逆流运动、上山运动，药物从低浓度侧向高浓度侧转运（1）特点：1）消耗能量2）有饱和现象3）有竞争抑
制现象4）需要载体参与（2）原发性主动转运（primaryactivetransport）：一次转运，即直接利用AT
P分解成ADP释放的游离自由能来转运物质的方式1）特点：A）转运体为非对称性，并具有与ATP结合的专属性结构区域B）将酶反
应与离子转运相结合通过转运体构象改变来单向转运离子（3）继发性主动转运（secondaryactivetransport）
：二次性主动转运，与原发性主动转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量进行转运3、膜动转运（cytosis）：大分子物质转运
伴有膜的运动（1）胞饮（pinocytosis）：入胞，指某些液态蛋白质或大分子物质通过生物膜内陷形成的小细胞吞噬进入细胞内的过程
（2）胞吐（exocytosis）：出胞，指将某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞内转运到胞外的过程（二）药物转运体：属跨膜运输
蛋白1、易化扩散型或继发性主动转运型的可溶性载体，分子量在40~90kDa2、原发性主动转运型的ATP结合盒式转运体，分子量大
3、还可分为摄取性和外排性转运体二、药物的吸收及给药途径吸收：药物由给药部位进入血液循环的过程。主要受药物理化性质、剂型、吸收
部位的血流量、给药途径影响1、药物理化性质：主要影响被动转运（1）脂溶性（2）解离度（3）分子量2、给药途径：气雾吸入>腹腔
注射>舌下给药>肌内注射>皮下注射>口服>直肠给药>皮肤给药（1）消化道内吸收1）口服给药：最常用、最安全的给药途径，影响因
素：A）药物方面：药物的理化性质、剂型B）机体方面：a：胃肠内pHb：胃排空和肠蠕动c：胃肠内容物d：首关
效应e：药物转运体2）舌下给药：血流丰富、吸收快、避免首关效应、作用快；吸收面积小、吸收量有限3）直肠给药：防止药物对
上消化道的刺激、部分药物可避开肝脏首关效应，提高药物生物利用度（从肛管静脉和直肠下静脉吸收后进入下腔静脉）（2）消化道外吸收：皮
肤黏膜、注射部位、支气管等三、药物的分布及药物与血浆蛋白结合1、分布：是指药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程影响药物分布因
素：药物进入靶器官的速度和程度（一）血浆蛋白结合率血浆蛋白分类：（1）白蛋白：主要与血浆中弱酸性药物结合（2）α1-酸性蛋白：主要
与血浆中弱碱性药物结合（3）脂蛋白：主要与血浆中脂溶性较强的药物结合血浆蛋白结合的意义：1、药物与血浆蛋白结合的饱和性2、药物与血
浆蛋白的竞争抑制现象3、疾病对药物与血浆蛋白结合的影响（二）细胞膜屏障：1、血脑屏障（blood-brainbarrier）：是
指血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液间的屏障（1）脂溶性药物可以进入，高亲脂性药物不可
以进入（P-gp的外排作用）2、血眼屏障（blood-eye-barrier）：血液与视网膜、血液与玻璃体、血液与房水屏障的总称（
1）脂溶性和分子量小于100的水溶性药物可以通过3、胎盘屏障（placentalbarrier）：是指胎盘和子宫血窦间的屏障（三
）体液的pH与药物的解离度（1）弱酸性药物在细胞外液的浓度高于细胞内，弱碱性相反（2）改变血液pH可改变原有特点（四）器官血流量与
膜的通透性（1）药物通过生物膜的速率影响因素：膜两侧药物浓度差、膜面积、药物分子的通透系数、生物膜的厚度（五）药物与组织的亲和力（
六）药物转运体四、药物的代谢1、代谢：是指药物在体内发生化学结构的改变2、主要器官为肝脏，其次是小肠、肾、肺及脑组织（一）代谢
的方式和步骤1、Ⅰ相反应：（1）氧化：微粒体酶系氧化、非微粒体酶系氧化（2）还原：微粒体酶系还原、非微粒体酶系还原（3）水解：微粒
体酶系水解、非微粒体酶系水解2、Ⅱ相反应共性：1）体内提供结合基团或结合物2）多数结合基团或结合物需预先活化3）反应时需机体
提供能量4）反应酶多数是非微粒体酶的专一性酶包括：葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化、甲基化、甘氨酸及谷氨酰胺结合、谷胱甘肽结合（
二）代谢的部位及其催化酶代谢的主要部位：肝酶的分类：1、专一性酶2、非专一性酶：细胞色素P450（CYP450）（1）CY
P催化底物的特性：有选择性、变异性大（2）CYP氧化药物的过程1）药物先与氧化型细胞色素结合成CYP-三价铁离子-药物复合
物2）该复合物接受由NADPH提供并经NADPH-细胞色素P450还原酶传递的一个电子形成还原型CYP（二价铁离子）-药物复合物
3）该还原型复合物结合一分子氧4）再接受一个电子，使氧气活化为氧离子5）活化的氧离子氧化药物的同时与两个氢原子结合生成水
6）氧化药物释放，氧化型CYP重新与药物结合（三）影响代谢的因素1、遗传因素：（1）遗传多态性（polymorphisms）
：是指同一群体中两种或两种以上异变类型并存的现象2、环境因素：（1）酶的诱导诱导产生的作用：1）使治疗效果减弱：加强
代谢，将药物浓度降低2）使治疗效果增强，甚至产生毒性反应：在体内代谢活化或产生毒性代谢产物的药物（2）酶的抑制：抑制产生的作
用：1）使治疗效果减弱：在体内活化的药物2）使治疗效果增强，甚至产生毒性反应：在体内灭活药物（3）生理因素及营养状态（
4）病理因素（四）代谢的意义：1、失活（inactivation）：绝大多数药物经代谢后，药理活性都减弱或消失2、活化（a
ctivation）：药物代谢后出现药理活性五、药物的排泄1、排泄：指药物及其代谢产物通过排泄器官被排出体外的过程2、主要器
官：肾脏；非挥发性药物主要经肾脏随尿排出；气体及挥发性药物经肺随呼吸排出（一）肾排泄1、药物经肾排泄的方式：肾小球滤过、肾小管
分泌、肾小管重吸收（主动重吸收：近曲肾小管；被动吸收：远曲肾小管）2、途径：（1）单纯经肾小球滤过（2）肾小球滤过+肾
小管重吸收（3）肾小球滤过、肾小管重吸收及分泌（二）胆汁排泄1、肝肠循环（hepato-enteralcirculati
on）：经门静脉、肝脏重新进入体循环的反复过程（三）肠道排泄主要药物：未被吸收的口服药物、随胆汁排泄到肠道的药物、经肠黏膜主动
分泌到肠道的药物（四）乳汁排泄（五）其他排泄途径：唾液、汗液、皮肤第二节药物的速率过程一、药动学基本原理（一）药动学模型房室选择
原则：取决于药物性质和实验设计的精确性1、开放性一室模型（1）给药后药物可立即均匀分布整个房室，并以一定速率从房室消除（2）血药
浓度的对数对时间作图为一条直线2、开放性二室模型（1）由中央室及周边室组成（2）药物先进入中央室而后逐渐分布到周边室（3）药物的
分布和消除为同时进行3、非房室模型优点：（1）不依赖房室模型，克服了房室模型分析时判断模型的随意性，只要药物在体内的过程符合线性
过程即得（2）计算简单，不需大型计算机计算4、生理药动学模型房室模型参数：酶活性参数；药物热力学性质；药物与机体相互作用；组织
大小，血流灌注速度及肾小球过滤模型功能：（1）预测任何组织器官中药物浓度及代谢产物的经时过程（2）定量地描述病理情况下药物的体内
过程变化（3）将在动物中获得的结果外推至人，从而预测药物在人体的药动学过程（二）消除速率过程1、一级动力学过程：一级速率过程，是指
药物在某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药物浓度或药量的一次方成正比特点：（1）等比转运，药物转运呈指数衰减，单位时间内转
运的百分比不变，单位时间内转运的量随时间下降（2）半衰期、总体清除率恒定，与剂量或药物浓度无关（3）血药浓度对时间曲线下的面积与所
给单一剂量成正比（4）按相同剂量相同时间间隔给药，约经5个半衰期到达稳态浓度；约经5个半衰期药物在体内消除完毕2、零级动力学过程：
零级速率过程，药物自某房室或某部位的转运速率与该房室或该部位的药量或浓度的零次方成正比特点：（1）等量转运，转运速度与剂量或浓度无
关，按恒量转运，单位时间内转运的百分比是可变的（2）半衰期、总体清除率不恒定（3）血药浓度对时间曲线下的面积与剂量不成正比，剂量增
加，面积可超比例增加3、米-曼速率过程：一级动力学与零级动力学相互移行的过程二、药动学参数及其基本计算方法（一）半衰期：是指血浆消
除t1/2，是指血浆药物浓度降低一半所需的时间意义：1、有助于设计最佳给药间隔2、可预计停药后从体内消除时间3、可预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间（二）表观分布容积：是指体内药物总量按血浆原物浓度推算时所需的体液总体积意义：1、可计算出达到期望血浆药物浓度时的给药剂量2、可推测药物在体内的分布程度和组织摄取程度（三）血药浓度-时间曲线下的面积（AUG）（四）生物利用度：药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度（五）总体清除率：是指体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除（六）稳态血药浓度与平均稳态血药浓度：坪值，给药时间间隔内消除的药量等于给药剂量 |
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