【原】NK细胞的杀伤机制

自然杀伤细胞（Nature killer cell，NK细胞）由Ronald Heberman于1975年发现。NK细胞对靶细胞的杀伤并不需要特异性的激活，仅凭对靶细胞的识别便可启动杀伤过程，这也是其名称“自然杀伤”一词的由来。

NK细胞主要来源于骨髓CD34+淋巴细胞，约占外周血淋巴细胞总数的10%～20%，NK细胞不表达特异性抗原识别受体，是不同于T细胞、B细胞的第三类淋巴细胞。目前NK细胞的定义为TCR-、mIg-、CD56+、CD16+的淋巴细胞，根据CD56表达水平的高低可将NK细胞分为2个细胞亚群：CD56dim和CD56bright，其功能有所不同：

CD56bright NK细胞亚群约占NK细胞总数的10%，主要聚集在次级淋巴组织及非淋巴组织中聚集，可分泌大量细胞因子如IFN-γ、IL-12、IL-15和IL-18等发挥免疫调节作用；而CD56dim NK细胞亚群约占NK细胞总数的90%，高表达FcγⅢ受体，主要通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）来直接杀伤靶细胞。

与T细胞的杀伤作用机制不同，NK细胞的杀伤活性受细胞表面的抑制性受体和激活性受体的共同调控，当激活与抑制的平衡被打破，NK细胞便会行使相应的功能。当靶细胞表面表达足够的抑制性配体时，此时NK细胞的功能是受到抑制的：

而当靶细胞表面的激活性配体表达量发生上调、或当靶细胞表面的抑制性配体的表达水平发生下调时，NK细胞的杀伤功能变得到激活：

具体来讲，NK细胞表面的抑制性受体（主要是抑制性杀伤性Ig样受体KIRs和异二聚体C型凝集素受体NKG2A）可与靶细胞表面的MHC I结合并传递抑制信号，从而使NK细胞进入“沉默”状态；而NK细胞表面的激活性受体（主要是NCRs、NKp46、NKp30、NKp44和NKG2D）与可与细胞表面的特异性激活配体结合，从而激活NK细胞：

NK细胞主要通过三种机制杀伤靶细胞：

1、通过释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞质颗粒直接杀伤靶细胞

2、释放细胞因子，如IFN-γ、TNF-α等，通过与肿瘤细胞表面相应受体的相互作用诱导肿瘤细胞凋亡。

3、Fc受体CD16与抗体的Fc段结合，可激发抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）来杀伤细胞。

生理情况下，NK细胞抑制性受体识别正常组织细胞表面广泛表达的MHC-Ⅰ类分子而使NK细胞功能受到抑制，无法杀伤自身正常组织细胞。在肿瘤组织中，一方面肿瘤细胞表面MHC-Ⅰ类分子表达通常发生下调，另一方面活化受体的配体如NKp30、NKp44、NKp46等表达上调，这两方面的因素将导致NK细胞活化最终杀伤肿瘤细胞。