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融媒体记者 王丽娜 非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗是目前研究最多、进展最快的领域，由于其相比传统化疗具有高效低毒的优势，已成为目前临床驱动基因阳性肺癌患者的主要治疗方式。在已知的驱动基因中，表皮生长因子受体（EGFR）突变又被成为“黄金突变”，它是靶向药中发展最快、药物最多的突变之一，目前进入临床的有三代靶向药物，为无数本来已失去希望的晚期肺癌患者点燃生命之光。 与化疗相比，EGFR靶向药物具有有效率高、不良反应小等优势，但其或早或晚都会出现的耐药问题是医患心中的隐忧。在还没有更新的药物被研发出来的情况下，如何用好手里的靶向药，成了肿瘤医生都要面对的话题，是先用一代，耐药后再用二代？还是直接用有效率最高的三代？如何用药让EGFR突变患者生存获益最大化，针对这一问题，《医师报》特邀采访了青岛大学附属医院肿瘤化疗科主任于壮教授。  于壮教授 EGFR-TKI是EGFR突变肺癌患者一线治疗最佳选择“在临床中，肺腺癌和一些少吸烟和不吸烟的鳞癌患者在开始诊断时都要进行基因检测，以找到其基因突变的位点，针对不同位点采取不同的靶向药物治疗，患者病情会得到很好的控制，有些晚期患者经过靶向治疗，生存时间甚至可以延长10年。靶向治疗是肺癌治疗史上的一次飞跃。”于壮教授表示，随着临床技术的进步，肺癌驱动基因越来越多地被发现，NSCLC患者潜在的致癌驱动基因中，已被识别的有表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1融合基因、MET基因扩增等。 亚洲肺腺癌患者中有40%~60% 都能找到EGFR突变。EGFR突变位于编码酪氨酸激酶结构域的外显子，可使 EGFR激酶活性增加，信号通路的持续激活和细胞增殖、分化，从而导致肿瘤细胞生长失控。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 通过结合胞内酪氨酸激酶ATP结合位点，抑制EGFR信号通路，从而抑制肿瘤生长。针对EGFR突变的NSCLC患者，EGFR-TKI是目前一线治疗的最佳选择。 于壮教授介绍，EGFR 家族成员包括人表皮生长因子受体（HER）1、HER2、HER3及 HER4。第一代EGFR-TKI靶向药物主要通过疏水键可逆结合于EGFR，所以临床治疗效果有限，治疗时间持续相对较短，约10个月左右。第二代EGFR-TKI靶向药物以共价键和 HER1、HER2 和 HER4 不可逆结合，结合相对较牢固，且具有多靶点拮抗作用，所以二代靶向药物作用时间长，有效性高。“我参加过阿法替尼对晚期肺癌驱动基因阳性患者的一线治疗，现在还有患者疾病稳定，粗略算来无进展生存期已7年，这样患者就有机会等到一个又一个新药上市。” 2+3序贯治疗让驱动基因阳性肺癌患者“跑得更长更稳”随着用药时间的延长，临床上很多患者都会面临一代、二代靶向药耐药的问题，“患者耐药后，需要再次进行基因检测，约50%的耐药患者会出现T790M耐药突变。”于壮教授表示。三代靶向药可用于治疗局部晚期或转移性EGFR-T790M突变阳性的NSCLC。这意味着一二代靶向药物耐药后可以选择三代药物作为后线治疗方案。 EGFR阳性肺癌患者的靶向治疗面对三种选择：一代序贯三代（1+3）、2+3、3+X，该如何选择用药顺序才能让患者获益最大化？ 于壮教授解释，1+3用药方案中，一代靶向药物相比于后两代来说，患者发生耐药快、治疗效果弱，所以1+3方案患者受益有限。 2+3，是使用阿法替尼为代表的二代靶向药物作为一线治疗，二代药物单药可以使EGFR阳性肺癌患者维持一年半甚至更长时间。患者耐药后，经过基因检测，如果有T790M，再序贯使用奥希替尼为代表的三代靶向药物。这种方案中，患者初始有较长时间的稳定，可以转化成总生存获益。在GioTag真实世界研究中，最终分析数据显示，“2+3”序贯治疗为亚裔EGFR Del19突变患者带来长达45.7个月（近4年）中位总生存期。 3+X，三代药用于一线治疗可使患者获得一年半甚至更长的疾病稳定时间，但出现耐药后，再做基因检测会有很多未知的靶点出现，后线针对性的靶向治疗正在研究中，目前三代靶向药耐药后，临床治疗只能使用化疗或者免疫治疗。 于壮教授表示，临床医生在治疗患者时希望患者像跑马拉松，可以跑得远、跑得长、跑得稳，而不仅仅像400米那样跑得快，在这三个模式中，2+3是比较合理的，真正让患者在近期和远期都能获益的治疗方案。 晚期肺癌患者不光要活得长 还要活得好晚期肺癌患者药物治疗可以粗分为三大类，最常见的是“杀敌三千自损八百”的化疗。化疗后患者会发生恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，还可能会出现贫血、血小板降低等问题。 第二类是免疫治疗，PD-1/PD-L1单抗，患者用药后会引起免疫排斥，导致一系列的免疫性肝炎、心肌炎等。 第三类是靶向药物。靶向药物和化疗、免疫治疗的区别在于它只针对肿瘤细胞，所以不良反应相对较少，但也需被关注。首先是皮肤黏膜损伤，患者表现为皮疹、瘙痒，也有患者发生腹泻。此外，有些药物如一代靶向药物吉非替尼通过肝脏代谢，会造成患者药物性肝损伤。少部分患者还会出现血液学毒性，如一过性的贫血等。 靶向治疗和免疫治疗、化疗相比，其方便性在于它是门诊治疗，患者不需住院，只需在家中服药，所以，对这类患者更需加强药物不良反应的宣教，并指导患者定时随访。医生也要密切关注患者肝肾功能变化及皮肤黏膜的表现。如果患者出现了皮损、皮疹、口腔黏膜炎等，应积极对症治疗。要预防患者因出现不能耐受的皮疹等原因停药减量，错失后续治疗机会。 以阿法替尼为例，其皮疹等反应相对较常见。一方面，需要医生重视，给患者做宣教，并进行局部处理，如使用皮肤黏膜保护剂和抗过敏药物；另一方面，在观察到患者原发病稳定后，可适当减少药物用量。 于壮教授介绍了他们团队进行的一项针对阿法替尼的研究，结果发现，患者在前期治疗有效情况下，常规用药剂量可从40 mg/d减到30 mg/d，其病情不会因剂量下降而反弹，与此同时，药物减量后不良反应大大缓解。这样患者既有较好的生活质量，同时肺癌也能得到控制。“所以，在临床对肺癌患者进行治疗时，我们不单要关注其病情变化，同时，也要关注患者生活质量的提升，这也是医生的价值所在。”于壮教授总结。 目前，随着肺癌患者临床可以使用的药物越来越多，患者能得到更长时间的生存。现有临床研究证实，靶向药物的用药顺序可以极大影响患者的生存时间，所以肿瘤医生为患者制定用药计划时，需要对其长期用药方案全面考虑，选择对患者更优效的方式。 |
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