NA07831型糖尿病治愈与预防的曙光？——靶向免疫治疗概况YGFL仅供医疗卫生专业人士参考目录1型糖尿病概述1型糖尿病免疫疗法之治疗篇
1型糖尿病免疫疗法之预防篇全球1型糖尿病发病率正在上升:每年以3—4%的速度增加汇总了DIAMOND项目研究（包含57个国家，84
00万，年龄≤14岁的儿童）以及EURODIAB登记研究（包含欧洲22个国家超过8400名，年龄≤14岁的儿童）的流行病学调查数据
尽管以10-14岁为发病高峰，但任何年龄均可发病；发达国家男孩发病率高于女孩；低收入国家这一趋势相反发达国家1型糖尿病发病增速正
在减慢LancetDiabetesEndocrinol.2020Mar;8(3):226-238.中国T1DM流行病学调
查:总发病率1.01/每10万人年,10-14岁年龄组最高全国13个研究分中心收集信息，2010-2013年间共覆盖1.33亿人
口，约占全国人口数量10%儿童青少年发病率为：0-4岁1.1/每10万人年，5-9岁1.98/每10万人年，10-14岁2
.68/每10万人年,15-19岁1.43/每10万人年JianpingWengetal.Incidenceoft
ype1diabetesinChina,2010-13:populationbasedstudyBMJ201
8;360:j52951型糖尿病自然病程：慢性过程，隐匿进展，急性发病慢性进展加速期自身免疫进展免疫激活临床转归胰岛β细胞分泌能力
疾病加速期免疫治疗时间窗时间Stage1:胰岛自身抗体阳性，且血糖正常Stage2:胰岛自身抗体阳性，且血糖血糖升高（但未达
到糖尿病诊断标准）Diabetes.2021Apr;70(4):831-841.1型糖尿病病理生理特点：T/B细胞介导的自身
免疫损伤胰岛β细胞TCR:Tcellreceptor，T细胞受体MHC：majorhistocompatibilityc
omplex，主要组织相容性复合体AnnNYAcadSci.2020Feb;1461(1):73-103.有没有针对自
身免疫异常的手段干预T1DM呢？效果如何？目录1型糖尿病概述1型糖尿病免疫疗法之预防篇1型糖尿病免疫疗法之治疗篇T1DM病程阶段
和干预治疗方法一级预防临床前干预临床治疗处置症状免疫干预校正环境因素控制免疫反应延缓进展为症状期PediatricDiabete
sOctober2018;19(Suppl.27):20–27.1型糖尿病免疫治疗靶点众多——针对免疫细胞，炎症因子及
保护β细胞外周血靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子抗CD3单抗抗CD20单抗抗TNF-α单抗抗CD2单抗抗IL-21单抗抗CD80/
CD86单抗抗胸腺细胞球蛋白中枢免疫耐受淋巴节胰腺外周免疫耐受CellMetab.2020Jan7;31(1):46-61
.靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子靶向T细胞治疗进展靶向T细胞抗CD3单抗替普利珠单抗抗CD2单抗阿法西普抗CD80/CD86单抗
阿巴西普抗胸腺细胞球蛋白Thymoglobulin靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子抗CD3单克隆抗体抑制自身免疫的机制遮蔽CD3/
TCR复合体；CD3/TCR复合体内化；T细胞无能化诱导T细胞凋亡激活TGF-β通路，从而诱导Treg细胞Treg:Tre
gulatorycell，调节性T细胞TGF-β：transforminggrowthfactor-β，转化生长因子-βIm
munotherapy.2016Jul;8(8):889-906.靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子Protégé研究：替普利
珠单抗T1DM干预研究研究设计14天大剂量（9034μg/m2）(n=207)14天低剂量（2985μg/m2）(n=10
2)诊断为T1DM≤12周(N=1663)欧洲/北美共83个临床中心6天大剂量+8天安慰剂（2985μg/m2）(n=10
6)安慰剂(n=98)0重复给药计划至少进行2年第26周筛查期（3天）入选标准按ADA标准诊断为T1DM≤12周体重不低于3
6Kg可以检测到空腹及餐后C肽胰岛自身抗体阳性（ICA-512A/IA-2A/GADA)或诊断两周内起始胰岛素治疗主要研究终点：胰
岛素日剂量小于0·5U/kg且HbA1C＜6.5%的患者比例随机化2:1:1:1Lancet.2011Aug6;3
78(9790):487-97.靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子Protégé研究一年研究结果：未达主要和次要研究终点14天大剂
量14天低剂量6天大剂量+8天安慰剂安慰剂P值主要研究终点胰岛素日剂量小于0·5U/kg且HbA1C＜6.5%的患者比例
（%）19.8%（n=41)13.7%（n=14)20.8%（n=22)20.4%（n=20)0.904糖化血红蛋白自基线的变化
（%）-0.41（2.3）-0.33%（2.2）-0.36%（2.1）-0.40%（2.7）0.659次要研究终点C肽AU
C面积自基线的变化(nmol/Lpermin)-0.06（0.36）-0.14（0.30）-0.07（0.39）-0.09（
0.42）0.382胰岛素日剂量小于0·5U/kg且HbA1C＜7%的患者比例（%）29%（n=60)20.6%（n=21
)26.4%（n=28)24.5%（n=24)0.404Lancet.2011Aug6;378(9790):487-97.靶
向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子Protégé研究一年研究结果：达到部分事后解释性终点14天大剂量14天低剂量6天大剂量+8天
安慰剂安慰剂P值事后解释性结果C肽AUC面积自基线变化的中位数(nmol/Lpermin)-0.06（-0.25~0.12）
-0.13（-0.33~0.01）–0·08(–0·31~0·11)–0·14(–0·30~0·02)）0·046胰岛
素日剂量较基线的变化（U/kg）-0.04（0.58）-0.07（0.35）-0.02（0.35）0.01（0.31）0·601胰
岛素日剂量小于0·25U/kg且HbA1C＜6.5%的患者比例（%）13.0%（n=27)8.8%（n=9)9.4%（n=
10)3.1%（n=3)0·006Lancet.2011Aug6;378(9790):487-97.靶向T细胞靶向B细胞靶向
炎症因子Protégé研究一年研究结果亚组分析：三类人群获益最明显病程小于6周8-11岁儿童美国人群C肽AUC面积自基线的变化
Lancet.2011Aug6;378(9790):487-97.靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子AbATE研究：替普利
珠单抗T1DM干预小样本研究研究设计14天大剂量（1160μg/m2）(n=56)T1DM患者(n=83)对照组(n=27)
入组标准T1DM病程小于等于8周体重至少25Kg胰岛自身抗体阳性（ICA-512A/IA-2A/GADA）2年0主要研究终点：
4小时混合餐C肽释放实验较基线的变化1年重复给药Diabetes.2013Nov;62(11):3766-74靶向T细胞靶向
B细胞靶向炎症因子AbATE研究：替普利珠单抗较安慰剂能有效抑制胰岛功能衰退C肽AUC面积自然对数+1C肽AUC面积(nmo
l/L)替普利珠单抗较对照组能有效抑制胰岛功能衰退(P=0.002;图A)；替普利珠单抗组受试者胰岛功能衰退的速度较对照组慢
15.9个月(图B).在研究进行的第24个月，在替普利珠单抗组，有更多受试者的C肽水平大于0.05nmol/L(P=0.002
;图C).C肽水平大于0.05nmol/L的比例Diabetes.2013Nov;62(11):3766-74靶向T细胞靶
向B细胞靶向炎症因子AbATE研究：替普利珠单抗能改善代谢，减少胰岛素剂量HbA1C(%)在实验结束时，两组之间的HbA1C水
平无差异(P=0.093)，尽管在第9和第15个月，替普利珠单组HbA1C水平更低(P=0.035和0.011;图A)
；替普利珠单抗组受试者胰岛素日剂量明显低于对照组(P=0.036;图B)；胰岛素日剂量(U/kg/day)Diabetes
.2013Nov;62(11):3766-74靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子AbATE研究：替普利珠单抗治疗有效的患者基线
特征基线HbA1C水平(P=0.011)与胰岛素剂量(P=0.004)与治疗应答呈负相关关系(图A)；治疗应答者，其基线
基线HbA1C水平(7.05%vs.7.78;P=0.011)与胰岛素剂量(0.28U/kg/dayvs.0.49
U/kg/day;P=0.004)水平，均明显低于非应答者(图B和图C)；基线胰岛素日剂量(U/kg/day)基线Hb
A1C(%)注：干预组C肽下降幅度小于40%将被定义为治疗应答者非应答者应答者非应答者应答者Diabetes.2013Nov
;62(11):3766-74靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子AbATE研究7年随访：替普利珠单抗保护胰岛功能在应答者中持续存在
胰岛素日剂量(U/kg/day)对照组治疗非应答者治疗应答者C肽AUC面积(nmol/L)对照组治疗非应答者治疗应答者替普利珠
单抗治疗应答者，其第7年随访时的C肽曲线下面积，明显高于对照和治疗非应答者(图a)；胰岛素剂量及HbA1C水平在实验进行的两年过程
中，治疗应答者组均优于非应答者组和对照组，但到7年随访时，这两个代谢指标在三组之间的差异(图b和图c)；HbA1C(mmol/
ml)对照组治疗非应答者治疗应答者Diabetologia.2019Apr;62(4):655-664.靶向T细胞靶向B细胞靶
向炎症因子AbATE研究7年随访：替普利珠单抗对于应答者人群免疫抑制作用更强替普利珠单抗治疗应答者，其第7年随访时PD-1+C
D8中枢记忆T细胞和耗竭样CD8T细胞比例明显高于另外两组(图a,b和图d)；其第7年随访时，未发现其他特征性CD4和CD8细
胞在三组人群中，存在差异(图e和图f)；对照组治疗非应答者治疗应答者对照组治疗非应答者治疗应答者安慰剂对照组治疗非应答者治疗应答
者对照组治疗非应答者治疗应答者对照组治疗非应答者治疗应答者Diabetologia.2019Apr;62(4):655-664
.Delay研究：单疗程替普利珠单抗干预新诊断T1DM小样本研究研究设计14天大剂量（9034μg/m2）(n=34)T1D
M患者(n=63)安慰剂(n=29)入组标准T1DM病程4个月到12个月胰岛自身抗体阳性（ICA-512A/IA-2A/GADA）
4小时混合餐C肽释放实验中，任意一值≥0.2nmol/L1年0主要研究终点：4小时混合餐C肽释放实验较基线的变化Diabeto
logia2013Feb;56(2):391-400.研究结果：替普利珠单抗有效延缓C肽下降研究结束时（第12个月），接受替普
利珠单抗治疗的受试者，其C肽反应水平较安慰剂组高17.7%(P=0.09，图a)；在病程4-8个月的受试者中，也观察到了其保护胰岛
共能的作用(P=0.04，图b)研究结束时，总人群以病程4-8个月的受试者人群中，均观察到替普利珠单抗较安慰剂能延缓胰岛功能衰竭(
图d和图e)；注:图c和图f为病程9-12个月的患者所有的结果均校正了基线的C肽和HbA1C水平Diabetologia2013
Feb;56(2):391-400.Delay研究事后分析：替普利珠单抗能有效抑制胰岛β细胞的自身免疫破坏替普利珠单抗治疗较安
慰剂，能有效延缓胰岛功能衰竭和减少胰岛素剂量(图A和图B)；替普利珠单抗治疗能有效降低胰岛β细胞损伤标志物Δ水平，安慰剂组则无相
关作用(图C)；且较安慰剂，能防止胰岛β细胞损伤标志物水平Δ的上升（图D)；Diabetes2013May;62(5):1
676-1680.靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子其他靶向T细胞针对1型糖尿病的免疫治疗药物针对靶点研究名称研究对象研究人数干
预方式观察时限（月）主要研究终点阿法西普CD2针对新诊断T1DM记忆T细胞的研究（T1DAL）病程100天以内的T1DM73安慰剂
/阿巴西普(15mgim，共两个疗程)12×2小时混合餐C肽释放实验较基线的变化阿巴西普CD80/CD86CTLA4-lg干预
新诊断T1DM的研究（TN-09）病程100天以内的T1DM112安慰剂/阿巴西普(10mg/kgiv，共27次)24√4小
时混合餐C肽释放实验中，前2小时AUC曲线较基线的变化Thymoglobulin（ATG)抗胸腺细胞球蛋白T1DM抗胸腺球蛋白研究
（START）病程100天以内的T1DM87安慰剂/4天总剂量6·5mg/kgATGiv12×2小时混合餐C肽释放实验较基线
的变化ATG/GCSF联合干预T1DM研究（ATG-GCSF）病程100天以内的T1DM89安慰剂/4天总剂量2.5mg/kg
ATGiv/ATG+GCSF6mgiH12ATG:√2小时混合餐C肽释放实验较基线的变化ATG+GCSF:×达到未达
到LancetDiabetesEndocrinol.2013Dec;1(4):284-94.Lancet.2011J
ul30;378(9789):412-9.LancetDiabetesEndocrinol.2013Dec;1(4):3
06-16.DiabetesCare.2018Sep;41(9):1917-1925.靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子其他靶
向T细胞针对1型糖尿病的免疫治疗药物针对靶点研究名称随访人数干预后随访观察时限（月）主要发现阿法西普CD2针对新诊断T1DM记忆
T细胞的研究（T1DAL）4912√主要终点达到：干预组2小时以及4小时混合餐C肽AUC均明显优于安慰剂组Thymoglobul
in（ATG)抗胸腺细胞球蛋白T1DM抗胸腺球蛋白研究（START）5812×1.主要终点仍未达到；2.干预组中，基线年龄为22-
35岁受试者，C肽AUC明显高于安慰剂组ATG/GCSF联合干预T1DM研究（ATG-GCSF）8912（继续干预）ATG:√两
个干预组HbA1C水平均低于安慰剂组；ATG+GCSF:×达到未达到JClinInvest.2015Aug3;125(
8):3285-96.Diabetologia.2016Jun;59(6):1153-61.Diabetes.2019J
un;68(6):1267-1276.靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子T1DAL研究事后机制分析：“耗竭样”CD8T细胞表型提
示抗CD2治疗应答阿法西普抗治疗应答者，其KLRG1+TIGIT+,CD57+,和GranzymeB+CD8T细胞频率明
显高于非应答者和安慰剂组(图A)；且阿法西普治疗应答者，以上CD8T细胞亚群频率改变与C肽水平的改变呈正相关(图B)；KLRG
1:KillerCelllectin-likeReceptorSubfamilyG,Member1，杀伤细胞凝集素
样受体G亚族成员1TIGIT：T-cellimmunoreceptorwithIgandITIMdomainsT细胞免
疫球蛋白及免疫酪氨酸抑制基序GranzymeB：粒酶BJCIInsight.2021Feb8;6(3):e142680.
靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子TN-09研究事后机制分析：阿巴西普能有效改变CD4T细胞表型分布比例阿巴西普治疗能有效增加循环
中初始CD4T细胞比例(图A)，降低CD4中枢记忆T细胞的比例(图B)同时，阿巴西普能提高初始CD4T细胞/CD4中枢记忆T
细胞比值(图C)；降低Treg细胞比例Treg:Tregulatorycell，调节性T细胞Diabetes2014;63
:3449–3457.1型糖尿病免疫治疗靶点众多——针对免疫细胞，炎症因子及保护β细胞外周血靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子抗CD
3单抗抗CD20单抗抗TNF-α单抗抗CD2单抗抗IL-21单抗抗CD80/CD86单抗抗胸腺细胞球蛋白中枢免疫耐受淋巴节胰腺外周
免疫耐受CellMetab.2020Jan7;31(1):46-61.靶向B细胞靶向T细胞靶向炎症因子靶向B细胞治疗进展及
抑制自身免疫的机制靶向B细胞利妥昔单抗抗CD20单抗激活补体途径，产生MAC复合体；NK细胞ADCC反应；激活巨噬细胞：吞噬和AD
CC反应与脂筏相互作用，直接激活凋亡ADCC:antibody-dependentcellularcytotoxicity
，抗体依赖的细胞毒性反应MAC:membraneattackcomplex，膜攻击复合物CDC:complement-d
ependentcytotoxicity，补体依赖的细胞毒性反应AdvTher.2017Oct;34(10):2232-
2273.靶向B细胞靶向T细胞靶向炎症因子利妥昔单抗治疗新诊断T1DM小样本研究研究设计利妥昔单抗（375mg/m2）(n=57
)T1DM患者(n=87)安慰剂(n=30)入组标准T1DM病程3个月内年龄：8-45岁胰岛自身抗体阳性（ICA-512A/IA-
2A/GADA）4小时混合餐C肽释放实验中，任意一值≥0.2nmol/L1年0主要研究终点：4小时混合餐C肽释放实验中，前2小
时AUC曲线较基线的变化NEnglJMed.2009Nov26;361(22):2143-52.注：分别于第0，1，2
，3周输注375mg/m2利妥昔单抗靶向B细胞靶向T细胞靶向炎症因子研究结果：利妥昔单抗有效延缓C肽下降，并改善血糖水平实验结束时
，利妥昔单抗组受试者C肽水平明显高于安慰剂对照组(P=0.03，图A)，且差异在第6个月和实验结束时是最大的。实验结束时，利妥昔单
抗组受试者HbA1C水平低于安慰剂对照(6.76±1.24%vs.7.00±1.30%,P<0.001)(图B)；胰岛素日剂
量低于安慰剂对照(0.39±0.22vs.U/kg0.48±0.23U/kg,P<0.001)(图C)；CD19+细胞
数量低于安慰剂对照(P<0.001)(图D)C肽AUC面积(pmol/mL)HbA1C(%)胰岛素日剂量(U/kg/day
)CD19+细胞计数(10-3/ul)NEnglJMed.2009Nov26;361(22):2143-52.靶向B细
胞靶向T细胞靶向炎症因子后续随访：利妥昔单抗保护C肽和改善代谢作用消失CHbA1C(%)C肽AUC面积(nmol/L)胰岛素日
剂量(U/kg/day)干预研究结束后，继续随访18个月，即第30个月时，利妥昔单抗治疗组受试者的HbA1C水平，胰岛素日剂量和
C肽水平，与安慰剂组无明显差异。DiabetesCare.2014Feb;37(2):453-9.1型糖尿病免疫治疗靶点众多
——针对免疫细胞，炎症因子及保护β细胞外周血靶向T细胞靶向B细胞靶向炎症因子抗CD3单抗抗CD20单抗抗TNF-α单抗抗CD2单抗
抗IL-21单抗抗CD80/CD86单抗抗胸腺细胞球蛋白中枢免疫耐受淋巴节胰腺外周免疫耐受CellMetab.2020Jan
7;31(1):46-61.靶向B细胞靶向T细胞靶向炎症因子靶向炎症细胞治疗进展及抑制自身免疫的机制靶向炎症因子戈利木单抗抗TN
F-α单抗抗IL-21单抗戈利木单抗是人源性IgG1κ抗抗TNF-α单抗它无论对于膜型还是分泌型的TNF-α都具有很高的亲和力和特
异性，因此能有效的抑制TNF-α作用于靶细胞Immunotherapy.2017Sep;9(11):871-889.靶向炎症因
子靶向B细胞靶向T细胞戈利木单抗治疗新诊断T1DM小样本研究研究设计戈利木单抗(n=56)T1DM患者(n=84)安慰剂(n=2
8)入组标准T1DM病程100天内年龄：6-21岁胰岛自身抗体阳性（ICA-512A/IA-2A/GADA/ZnT8A）4小时混合
餐C肽释放实验中，任意一值≥0.2nmol/L52周0主要研究终点：第52周4小时混合餐C肽释放实验AUC曲线较基线的变化N
EnglJMed.2020Nov19;383(21):2007-2017靶向炎症因子靶向B细胞靶向T细胞研究结果：戈利木
单抗有效延缓C肽下降，减少胰岛素用量第52周时，戈利木单抗组受试者C肽水平明显高于安慰剂对照(P<0.001，图A)，且在实验进
行的第12周即出现了明显差异。且C肽应答受试者的比例也明显高于安慰剂对照(41%vs.11%,图D)尽管第52周，戈利木单抗
组受试者胰岛素日剂量明显低于安慰剂组(0.51vs.U/kg0.69U/kg,图C)，但是两组之间的HbA1C水平无
明显差异(图B)HbA1C(%)C肽AUC面积变化(pmol/mL)胰岛素日剂量(U/kg/day)注：C肽应答被定义为自基
线4小时混合餐C肽释放实验AUC曲线水平上升或下降小于5%NEnglJMed.2020Nov19;383(21):20
07-2017T1DM个体化治疗：充分评估患者免疫表型初始评估选择初始治疗选择重复治疗患者年龄效应T细胞耗竭Treg细胞/效应T细
胞比值效应T细胞亚型效应T细胞修饰T细胞耗竭亚型B细胞亚型分布靶向B细胞克隆表型分布Treg细胞支持干细胞样T细胞分布TCR克隆干
细胞样T细胞频率TCR:Tcellrecptor，T细胞受体Treg:Tregulatorycell，调节性T细胞Di
abetes.2021Apr;70(4):831-841.靶向免疫疗法保护T1DM胰岛β细胞全球研究项目一览项目数已完成在研终
止招募中靶向T细胞替普利珠单抗5231阿巴西普2101Thymoglobulin2013靶向B细胞利妥昔单抗1100靶向炎症因子戈
利木单抗4100目前中国大陆地区暂无靶向免疫疗法保护T1DM胰岛β细胞研究项目以及适应症申请小结1型糖尿病靶向免疫治疗靶点众多，主
要集中在对于T细胞，B细胞和细胞因子这几个靶点靶向T细胞疗法中，替普利珠单抗，阿法西普，阿巴西普和抗胸腺细胞球蛋白均能一定程度上延
缓新诊断T1DM患者胰岛功能的衰竭，但研究结果缺乏一致性；靶向B细胞疗法，利妥昔单抗有效延缓新诊断T1DM患者胰岛功能的衰竭，且改
善患者代谢但后续随访研究提示其临床获益在停药后无法持续靶向炎症因子疗法，戈利木单抗有效延缓新诊断T1DM患者胰岛功能的衰竭，且减
少患者胰岛素剂量，但对代谢无影响目录1型糖尿病概述1型糖尿病免疫疗法之治疗篇1型糖尿病免疫疗法之预防篇T1DM病程阶段和干预治疗
方法一级预防临床前干预临床治疗校正环境因素控制免疫反应延缓进展为症状期处置症状免疫干预PediatricDiabetesOct
ober2018;19(Suppl.27):20–27.TN-10研究提示替普利珠单抗延缓高危人群临床1型糖尿病进展20
11年7月至2018年11月在美国、加拿大、澳大利亚和德国进行的双盲、随机对照试验，76名T1DM患者的非糖尿病亲属随机分配到替普
利珠单抗抗组(n=44（<18岁29人))和安慰剂组（n=32(<18岁26人))治疗14天，中位随访745天。入选标准：年
龄>8岁，有两种或以上自身抗体阳性，OGTT筛查提示糖耐量异常替普利珠单抗抗和安慰剂组分别有19人(43%)和23人（72%）确
诊T1DM，HR=0.41（95%CI0.22～0.78;P=0.006）在替普利珠单抗抗组和安慰剂组中，T1DM的诊断时间中
位数分别为48.4个月和24.4个月替普利珠单抗抗剂量：于第0天51μg/m2体表面积，第1天103μg/m2，第2天20
7μg/m2，第3天为413μg/m2，第4至13天为826μg/m2NEnglJMed2019;381:603-13.
TN-10研究：延长中位随访时间到923天，仍能延缓T1DM高危人群发病替普利珠单抗组和安慰剂组分别有22人(50%)和25人（7
8%）确诊T1DM，HR=0.457（P=0.01）在替普利珠单抗组和安慰剂组中，T1DM的诊断时间中位数分别为59.6个月和27
.1个月SciTranslMed.2021Mar3;13(583):eabc8980.“耗竭样”CD8细胞与延缓C肽水平
下降密切相关研究者观察到C肽水平在研究第六个月的改变与“耗竭样”CD8细胞亚群在第3个月和第6个月的频率改变呈正相关关系实验3个
月时实验6个月时实验18个月时rPrPrPCD8T细胞亚群KLRG1+TIGIT+CD8中枢记忆T细胞0.4290.0160
.4330.010.4630.011KLRG1+TIGIT+CD8效应记忆T细胞0.4210.0180.4600.0060.4
610.012KLRG1-TIGIT-初始CD8T细胞0.0490.790.170.34-0.1260.52CD4T细胞亚群
KLRG1+TIGIT+CD4T细胞0.0160.930.0260.8830.2170.26PD-1+TIGIT+记忆CD4
调节T细胞-0.1950.27-0.040.820.30.1KLRG1:KillerCelllectin-likeRec
eptorSubfamilyG,Member1，杀伤细胞凝集素样受体G亚族成员1TIGIT：T-cellimmunore
ceptorwithIgandITIMdomainsT细胞免疫球蛋白及免疫酪氨酸抑制基序SciTranslMed.
2021Mar3;13(583):eabc8980.替普利珠单抗保护胰岛细胞的机制：抑制“耗竭样”CD8细胞免疫功能研究者进
一步分析发现第3个月的“耗竭样”CD8细胞亚群的频率改变与第6个月C肽水平的改变呈正相关关系(P=0.014)，而这种特征在
安慰剂组中则不存在（图A）研究者进一步分析了“耗竭样”CD8细胞亚群的细胞功能：替普利珠单抗组“耗竭样”CD8细胞亚群中，可分泌
IFN-γ和TNF-α的细胞比例在实验第3个月明显下降，而安慰剂组则无明显变化（P<0.0001，图B和C）SciTran
slMed.2021Mar3;13(583):eabc8980.FDA咨询委员会认可TN-10研究中替普利珠单抗带来的获益
2021年5月27日,FDA发布:咨询委员会以10比7的微弱优势，认可TN-10研究中替普利珠单抗给T1DM高风险人群带来的临床获
益。委员会成员主要的担心有：TN-10研究样本量太小，实验结果的可重复性长期安全性未知替普利珠单抗在既往的研究中发生的DKA风险较
高https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calen
dar/updated-agenda-information-may-27-2021-meeting-endocrinologic
-and-metabolic-drugs-advisory-committee#event-materialsT1DM免疫治疗以及
预防所面临的诸多挑战血液淋巴系统肿瘤过敏反应Texthere消化道不良反应TexthereTexthere更多···Text
here感染免疫系统不良反应Texthere总结1型糖尿病发病呈增长趋势，且存在地区差异已有多种靶向免疫疗法干预T1DM的研究
，临床疗效各不相同，多数能够一定程度延缓胰岛β细胞功能衰竭。替普利珠单抗能长期有效延缓T1DM高危人群进展为T1DM，主要机制为增
加“耗竭样”CD8记忆细胞。对T1DM个体化的靶向免疫治疗和预防，自身免疫抑制的疗法存在一定的不良反应，且仍有许多空白有待补充。中
国人口基数大，中国13个地区15岁以下儿童1型糖尿病的发病率为1.93/10万人年,较既往增加了3.8倍,相当于每年增
长约6.5%。而且由于我国人口基数大,15岁以下1型糖尿病患者人数多,是世界上仅次于印度、美国、巴西的第四大儿童青少年1型
糖尿病国家Stage1:胰岛自身抗体阳性，且血糖正常Stage2:胰岛自身抗体阳性，且血糖血糖升高（但未达到糖尿病诊断标准）正
常的T细胞在胸腺中经过双阴选择后，自身免疫性的T细胞将被清除。但是当自身免疫性的T细胞未被清除，抗原提呈细胞如（巨噬细胞/树突状细
胞/B细胞）提呈胰岛β细胞表达的特异性抗原，如胰岛素等，将于自身免疫性的T细胞反应，导致胰岛β细胞被免疫破坏，从而进展为T1D。整
个过程包括巨噬细胞和CD4分泌炎症因子，CD8细胞直接杀伤胰岛β细胞，B细胞分泌抗体同时介导CD4和CD8细胞的免疫杀伤T1D免疫
治疗存在多个靶点：干预T1D免疫治疗存在多个靶点：干预Bindingofanti-CD3mAbtotheCD3/TCR
complexleadstoantigenicmodulation,i.e.,disappearanceofth
eCD3/TCRfromthecellssurfacebysheddingorinternalization,
renderingTcellsblindtowardtheircognateantigen.Atthesame
timeanti-CD3mAb-inducedsignalingthroughtheCD3/TCRcomplex
canrendertheTcellanergicortriggerapoptosis.Whileantigen
icmodulationandanergyonlyrenderlymphocytesignoranttoanti
genandleadtotransientimmunosuppression,anti-CD3mAb-induced
toleranceisdependentonapoptosis.ApoptoticTcellsandmacro
phagesthatingesttheapoptoticbodiesbothproduceTGF-βthatp
romotesatolerogenicmicroenvironment.TGF-βcaninduceFoxP3in
CD4+?Tcells,renderingthemsuppressive.Both,TGF-βandCD4+Fo
xP3+?TcellsinhibiteffectorTcellsandskewantigenpresenting
cellssuchasdendriticcellstowardatolerogenicphenotype.1.
既往研究表明替普利珠单抗抗减少T1DMβ细胞功能减退，该研究是2期研究，对非糖尿病高危人群干预2.CD3与T细胞抗原受体（TC
R）形成TCR-CD3复合物，转到TCR识别抗原所产生的活化信号。抗CD3单克隆抗体可抑制T细胞活化、抑制细胞免疫功能1.既往
研究表明替普利珠单抗抗减少T1DMβ细胞功能减退，该研究是2期研究，对非糖尿病高危人群干预2.CD3与T细胞抗原受体（TCR）
形成TCR-CD3复合物，转到TCR识别抗原所产生的活化信号。抗CD3单克隆抗体可抑制T细胞活化、抑制细胞免疫功能Thelow
erreductioninmedianAUCofC-peptideinthe14-dayfull-doseg
roupthanintheplacebogroupwasevidentinthreepredefinedsu
bgroups(table3):childrenaged8–11years(figure2B,figure3
B),theUSregion(figure2B,figure3C),andpatientsrandomise
dat6weeksorfewerafterdiagnosisDrug-treatedsubjectsarees
timatedtohaveadelayofdeclineinC-pepby15.9monthsTherew
asasignificantlygreaterlossofdetectableC-pepsecretionin
thecontrolgroupatmonth24(P=0.002,x2test).1.既往研究表明替普利珠单
抗抗减少T1DMβ细胞功能减退，该研究是2期研究，对非糖尿病高危人群干预2.CD3与T细胞抗原受体（TCR）形成TCR-CD3
复合物，转到TCR识别抗原所产生的活化信号。抗CD3单克隆抗体可抑制T细胞活化、抑制细胞免疫功能HbA1clevelswer
esignificantlylowerinthedrug-treatedrespondersthaninthe
drug-treatednon-respondersorcontrolparticipantsatvisitsduri
ngthefirst2yearsbutnotatthefollow-upvisitAnergic：Ｔ细胞无能
是指该细胞对抗原的再刺激不发生增殖反应的状态。无能可在不同的条件下诱导产生：包括缺乏共刺激作用的抗原提呈；非职业性抗原提呈细胞进行
的抗原提呈；药物阻断作用，配体的改变等。无能Ｔ细胞并不是没有作用的，它不仅是一种被动的无反应状态，还具有抑制性免疫调节功能。在外周
免疫耐受的形成和维持中起重要作用。耗竭性T细胞(exhaustedTcells)是一群效应功能减弱,持续表达抑制性受体的T细胞
，其特点是效应功能丧失，抑制性受体(IRS)表达增高且持续，表观遗传和转录谱改变，代谢方式改变(a)Thefrequen
cyofPD-1+CD8+centralmemory(CM)Tcells.Thevaluesrepresen
tthepercentageofthetotalCD8+Tcells.(b–f)Cellsubsets:(b
)PD-1+CD8+Tcells,(c)exhaustedCD8+Tcells,d)anergicCD8+Tc
ells,(e)anergicCD4+Tcells(f)CD4+TregsTherewasanincrease
dfrequencyofanergicCD8+Tcells(CD8+PD-1+KLRG1?CD57?)(d)at
follow-upvisit1,butnotanergicCD4+Tcells(e)orexhausted
CD8+Tcells(CD8+PD-1+KLRG1+CD57?)(c)inthedrug-treatedrespo
ndersvsnon-responders.Wedidnotfindadifferenceinthefrequ
encyofCD4+Tregsbetweenthegroupsexceptforadeclineinthe
drugtreatedrespondersvsdrug-treatednon-respondersat2months
Afteradjustment,the替普利珠单抗grouphadaC-peptideresponsethat
was17.7%higherthanthatoftheplacebogroupat12months(p?
=?0.09)(Fig.2a).Comparedwithbaseline,the替普利珠单抗grouplost,
onaverage,20.6%(95%CI10.0,31.1)oftheC-peptideresponses
whereastheplacebogrouplost36.8%(95%CI25.6,48.0,p?=?0.0
4)whencorrectedforthebaselineHbA1candC-peptidelevelsΔ=甲基
化胰岛素DNA扩增Ct值—非基化胰岛素DNA扩增Ct值CD2isacostimulatoryreceptorexpres
sedmainlyonTandNKcellsthatbindstoLFA3,acellsurfacep
roteinexpressedone.g.,antigen-presentingcells.CD2hasanim
portantroleintheformationandorganizationoftheimmunologic
alsynapsethatisformedbetweenTcellsandantigen-presenting
cellsuponcell-cellconjugationandassociatedintracellularsig
naling.CD2expressionisupregulatedonmemoryTcellsaswella
sactivatedTcellsandplaysanimportantroleinactivationof
memoryTcellsdespitethecoexistenceofseveralothercostimula
torypathwaysRespondersweredefinedasparticipantsthatmaintai
nedorincreasedtheirbaseline4-hourC-peptideAUC实心圆曲线为阿巴西普治疗组
，空心圆曲线为安慰剂对照组T1D免疫治疗存在多个靶点：干预T1D免疫治疗存在多个靶点：干预Afteradjustment,the替普利珠单抗grouphadaC-peptideresponsethatwas17.7%higherthanthatoftheplacebogroupat12months(p?=?0.09)(Fig.2a).Comparedwithbaseline,the替普利珠单抗grouplost,onaverage,20.6%(95%CI10.0,31.1)oftheC-peptideresponseswhereastheplacebogrouplost36.8%(95%CI25.6,48.0,p?=?0.04)whencorrectedforthebaselineHbA1candC-peptidelevelsT1D免疫治疗存在多个靶点：干预T1D免疫治疗存在多个靶点：干预Participantslessthan45：of60mgpersquareatweeks0and2;45kgor：100mgatweeks0and2.dosesof30mgpersquaremeterand50mg,respectively,atweek4andevery2weeksthroughweek52Apartial-remissionresponse(definedasaninsulindose–adjustedglycatedhemoglobinlevelscore[calculatedastheglycatedhemoglobinlevelplus4timestheinsulindose]of≤9)therewasnosignificantdifferencebetweenthegroupsinglycatedhemoglobinlevel.Insulinusewaslowerwithgolimumabthanwithplacebo临床前干预：症状性疾病发生之前干预胰岛自身免疫的发展，具有多种抗体的人最终会发展成临床疾病，干预可以被认为是治疗早期1型糖尿病，有别于预防，对1型糖尿病发病机制中的多个靶点进行联合治疗：胰岛炎症和自身免疫破坏、β细胞功能和代谢1.既往研究表明替普利珠单抗抗减少T1DMβ细胞功能减退，该研究是2期研究，对非糖尿病高危人群干预2.CD3与T细胞抗原受体（TCR）形成TCR-CD3复合物，转到TCR识别抗原所产生的活化信号。抗CD3单克隆抗体可抑制T细胞活化、抑制细胞免疫功能 |
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