NA0658糖尿病与卒中邬泽峰内容流行病学，病因/病理生理学，诊断和预防治疗降糖药物与脑卒中脑卒中的定义脑梗死（cerebralinf
arction,CI）指脑部血液供应障碍，缺血、缺氧引起局限性脑组织的缺血性坏死或软化，而出现相应的神经系统症状，包括：脑血栓
形成，腔隙性梗死，脑栓塞和分水岭梗死，占全部脑卒中约70-80%脑出血（intracerebralhemorrhage,ICH）
是指非外伤性原发性脑实质内出血，占全部脑卒中的20%-30%内科学教材第10版糖尿病是缺血性卒中的重要危险因素对于糖尿病患者，缺血
性卒中风险上升2-4倍，出血性卒中风险结果不一RongChen,etal.AmJMedSci.2016Apr;3
51(4):380-6.1型和2型糖尿病患者卒中风险均显著增加一项大型前瞻性研究入选了116,316例年龄为30-55岁的女性，随
访26年，评估不同糖尿病亚型与卒中的相关性，以无糖尿病患者为参考，结果显示，2型糖尿病缺血性卒中风险升高2.3倍，1型糖尿病升高6
.3倍，同时，1型糖尿病出血性风险升高3.8倍，1型糖尿病卒中风险高于2型糖尿病MohsenJanghorbani,etal
.DiabetesCare.2007Jul;30(7):1730-5中国人群卒中患病率更高，发病更年轻中国人群一项系统综述
比较了中国人群与白种人群卒中的流行病学特点，结果发现，中国人群卒中发生更加年轻(66–70岁vs72–76岁)，年龄标化后的
年患病率中国人群高于西方白种人(205-584vs170-335/100,000.患者年)白种人群Chung-FenTs
ai,etal.Neurology.2013Jul16;81(3):264–272.我国2型糖尿病住院患者具有较高
的脑血管疾病患病率对北京、上海、天津、重庆四地10家医院1991-2000年住院的3,469名2型糖尿病患者，依据入选患者的住院病
历进行糖尿病慢性并发症及相关大血管疾病的统计分析，统计患病率，其中脑血管疾病患病率达17.3%2013中国2型糖尿病防治指南糖尿病
患者卒中风险增加的机制:动脉粥样硬化缺血/缺氧血管功能障碍PKC，NA+-K+-ATP酶炎症生长因子活性肌球蛋白PKC糖基化内皮N
O合成酶血栓素氧化应激血栓聚集血管细胞黏附因子，基质金属蛋白酶，组织因子NO多元醇途径血糖山梨醇果糖动脉粥样硬化其他烟酰胺磷酸核糖
转移酶糖尿病患者卒中风险增加，病理生理机制主要为内皮功能不全，炎症和氧化应激多个环节共同导致的动脉粥样硬化ToshitakaUm
emura,etal.JDiabetesInvestig.2017Mar;8(2):134-148.糖尿病患者卒中
的病理机制糖尿病卒中可能由于颅外栓子形成或局部动脉粥样硬化病变，栓子多半为心源性，由于糖尿病患者房颤风险显著增加，因此45%心源性
栓子与房颤相关（左图），15%为心梗后附壁血栓颅外血管栓塞引起缺血性卒中多发生于颈内动脉颅外段（右图）ToshitakaUmem
ura,etal.JDiabetesInvestig.2017Mar;8(2):134-148.ZhaohanX
iong,etal.FrontPhysiol.2018Jul3;9:835.doi:10.3389/fphys.
2018.00835.糖尿病患者比常人更易出现腔隙性脑梗死基底动脉桥脑表面缝隙逆行性阻塞节段性阻塞顺行性阻塞小动脉病变导致腔隙性脑
梗糖尿病患者卒中相关血管常为直径较小的末梢动脉，阻塞会导致白质脑梗死。这些梗死不像更大的脑梗死不会导致胶质瘢痕，而是囊性的，解释了
它们描述为腔隙性（“湖样”）梗死的特征性外观LouisRCaplan.JStroke.2015Jan;17(1):
2–6.糖尿病加重高血压并进一步促进脑卒中RAAS系统钠自主神经系统糖尿病肾病糖尿病高血压肥胖糖尿病患者RAAS（肾素-血管紧张素
-醛固酮系统）活性增加，使用胰岛素后水钠吸收增加，肥胖及肾病风险增加，以上因素会促发或加重高血压，而高血压是卒中的重要原因Rena
taLibianto,etal.CanJCardiol.2018May;34(5):585-594.降压治疗显著降
低卒中风险降压可以有效降低卒中风险，一项纳入40项研究，样本量达100,354例的荟萃分析（左图）显示，收缩压每降低10mmhg，
卒中风险降低27%，但以中国数据为例（右图），高血压的知晓率，治疗率和控制率仍不高ConnorAEmdin,etal.J
AMA.2015Feb10;313(6):603-15.中国心血管病报告2018血脂异常与糖尿病患者脑卒中相关，他汀类可降低
卒中风险一项大型多中心，随机对照研究（CARDS）评估了阿托伐他汀治疗对于心血管病不良结局的影响，结果发现与对照组相比，阿托伐他汀
10mg治疗可以显著降低MACE风险37%，其中降低卒中风险达48%血脂异常是经典的心血管病危险因素，2012年中国成人血脂异常患
病率达40.4%HelenMColhoun,etal.Lancet.2004Aug21-27;364(9435):
685-96.中国心血管病报告2018糖尿病患者有效血糖控制可显著降低卒中风险任意糖尿病相关终点事件及死亡致死性及非致死性心梗致死
性及非致死性卒中全因死亡率微血管事件糖尿病患者有效控制血糖可以降低卒中风险，UKPDS研究显示，HbA1c每下降1%，可使：21
%14%12%37%14%P=0.035P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001StrattonIM,
etal.BMJ.2000Aug12;321(7258):405-12.代谢综合征患者卒中风险显著增加相对风险度(VS
非代谢综合征)代谢综合征患者由于各种代谢异常引起炎症和氧化应激，内皮功能障碍，最终引起缺血性卒中增加，一项纳入87项研究，样本量
达951,083例（以2001版美国胆固醇教育计划和2004修订版美国胆固醇教育计划评估的代谢综合征患者）的荟萃分析显示，代谢综合
征增加患者心血管病不良结局风险，其中卒中风险显著增加（RR2.27）SalvatoreMottillo,etal.JA
mCollCardiol.2010Sep28;56(14):1113-32.不同部位脑梗死的临床特点梗死部位临床特点内
囊，脑桥或延髓锥体面部、手臂或腿部单侧无力，无感觉丧失（50%）丘脑及邻近内囊后肢上肢或下肢感觉丧失（单侧，部分或全部），面部感觉
丧失内囊，放射冠或脑桥单侧共济失调和偏瘫内囊前肢单侧小脑征伴偏瘫，构音障碍/笨拙手综合征，难以理解的缓慢或含糊不清的言语障碍伴有单
侧手共济失调基底神经节（黑质）单侧帕金森急性发作基底神经节（丘脑底核）单侧舞蹈样运动鉴别诊断：需要与可能引起神经症状的低血糖和高渗
性昏迷鉴别诊断DavidSHBell,etal.DiabetesResClinPract.2020Jun;
164:108193.糖尿病脑卒中急诊处理：血糖干预策略与血运重建校正后的理想结局（RR）危险评分一项大型加拿大人群研究评估了糖尿
病与非糖尿病卒中患者接受溶栓治疗后的结局，结果发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者溶栓后结局更差(24.3vs.31.1%;
RR0.90[95%CI0.82–0.98])血糖控制目标：AHA建议卒中早期血糖控制在7.8-10mmol/L，强化降
糖并不会带来进一步获益血糖超过10mmol/L即可启用胰岛素WilliamJPowers,etal.Stroke.201
8Mar;49(3):e46-e110.DavarNikneshan,etal.DiabetesCare2013J
ul;36(7):2041-2047.糖尿病脑卒中的一级预防对1990-2010年间美国糖尿病患者并发症变化情况进行分析后发现
，包括卒中在内的并发症均有降低，然而，这些并发症仍然是巨大的经济社会负担，一级预防显得至关重要，可控因素包括糖尿病，高血压，血脂紊
乱，吸烟，缺少体力活动EdwardWGregg,etal.NEnglJMed.2014Apr17;370(1
6):1514-23.阿司匹林用于卒中二级预防：可以显著降低卒中风险二级预防方面，一项荟萃分析显示阿司匹林可以使卒中风险下降58
%，然而，一级预防获益较少，反而使出血性卒中风险显著上升34%，大出血风险显著上升55%PeterMRothwell,et
al.Lancet.2016Jul23;388(10042):365-375.糖尿病房颤患者使用新型口服抗凝药物更优新型口
服抗凝药物(事件)华法林（事件）华法林新型口服抗凝药物（NOAC）房颤合并糖尿病可使栓塞风险升高79%，维生素K拮抗剂华法林可加重
冠状动脉及肾动脉钙化，引发华法林相关性肾病一项纳入4项研究的荟萃分析显示，与华法林相比，利伐沙班等新型口服抗凝药物可以使卒中风险降
低20%ChristianTRuff,etal.Lancet.2014Mar15;383(9921):955-62
.小结卒中是糖尿病患者的严重并发症，糖尿病患者缺血性卒中风险上升2-4倍，其中1型糖尿病卒中风险高于2型糖尿病糖尿病患者卒中的病因
可能为高血压、脂代谢紊乱、血糖控制与代谢综合征引起的炎症和氧化应激等急诊血糖处理-AHA建议卒中早期血糖控制在7.8-10mmol
/L，强化降糖并没有带来进一步获益，血糖超过10mmol/L即可启用胰岛素，一二级预防包括控制高血压，高血脂等危险因素，阿司匹林抗
血小板及房颤患者抗凝治疗内容流行病学，病因/病理生理学，诊断和预防治疗降糖药物与脑卒中胰岛素治疗的患者卒中风险更高卒中和全身血栓栓
塞事件累积发生率（%）时间（月）PREFER研究为一项大型的前瞻性，多中心真实世界注册研究，研究评估了房颤患者使用胰岛素与卒中风险
的关系，结果显示：胰岛素使用患者脑卒中是非糖尿病患者的2.89倍，是非胰岛素治疗糖尿病患者的2.96倍，非胰岛素治疗糖尿病患者与非
糖尿病患者相似GiuseppePatti,etal.JAmCollCardiol.2017Jan31;69(4
):409-419.胰岛素治疗中，严重低血糖的非致死性卒中风险非显著增加DEVOTE研究显示，胰岛素治疗合并严重低血糖事件的患者，
非致死性卒中风险增加，但无显著统计学差异3点MACE事件定义为心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中；4点MACE事件定义为3点M
ACE事件或因不稳定心绞痛住院；N：患者数；R：MACE、MACE各组分、全因死亡发生率/100患者-年；HR,风险比;CI,
可信区间PieberTR,etal.Diabetologia.2018Jan;61(1):58-65既往研究显示磺
脲类药物较其它降糖药物脑卒中风险增加磺脲类vs其它降糖药物一项纳入82项临床研究的荟萃分析显示，与其它降糖药物相比，磺脲类药物
的卒中风险增加，分别是DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、TZD和胰岛素的9.4倍、45.4倍、1.75倍和1.46倍Stev
eBain,etal.DiabetesObesMetab.2017Mar;19(3):329-335.最新研究显示
磺脲类与DPP-4相比不增加卒中风险CAROLINA研究是一项随机，对照，双盲的国际多中心研究，比较了格列美脲与利格列汀对心血管不
良结局的影响，结果显示与利格列汀相比，格列美脲低血糖风险显著增加，而两组3终点MACE事件发生风险相似（11.8%vs12.0
%），致死与非致死卒中风险相似（3.4%vs4.0%）JulioRosenstock,etal.JAMA.2019
Sep19;322(12):1155-1166..二甲双胍不降低脑卒中风险二甲双胍与卒中风险的关系尚不明确，一项纳入4项研究近
10000例2型糖尿病患者的荟萃分析显示，二甲双胍不能降低卒中风险(HR0.76;CI0.51–1.14,p=0.18
)RémyBoussageon,etal.PLoSMed.2012;9(4):e1001204..TZD类可以显著降
低卒中风险PROactive研究是一项前瞻性，随机，双盲国际多中心研究，旨在评估合并心血管病的2型糖尿病患者加用吡格列酮后心血管病
不良事件的发生，结果显示，与安慰剂相比，吡格列酮显著降低47%的再发卒中风险BARI2D研究评估了在合并糖尿病的冠心病患者中，使
用罗格列酮与心血管病不良事件发生的关系，结果显示，罗格列酮显著降低64%的卒中风险RichardGBach,etal..
Circulation.2013Aug20;128(8):785-94..RobertWilcox,etal..S
troke.2007Mar;38(3):865-73..α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖可以延缓颈动脉内中膜增厚EDIP研究为一项关
于阿卡波糖的随机对照研究，研究入选了219例老年糖尿病患者，75g口服葡萄糖耐量试验餐后2小时血糖大于11.1mmol/l，比较阿
卡波糖和安慰剂组动脉内中膜厚度变化结果发现两组的病变均有进展，但阿卡波糖组显著慢于安慰剂组（p=0.047）YRPatel,
etal..DiabetesMetabResRev.2013Oct;29(7):582-91.然而，阿卡波糖未降低包
括卒中在内的心血管不良事件ACE研究是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究，旨在评估在合并冠心病和糖耐量受损的患者，阿卡波糖治疗
是否可以降低心血管病不良事件结果发现，与安慰剂组相比，阿卡波糖组的5终点不良事件（心血管死亡，非致死性卒中和非致死性心梗，不稳定性
心绞痛和心衰入院）3终点不良事件（心血管死亡，非致死性卒中和非致死性心梗）发生风险相似RuryRHolmanetal.L
ancetDiabetesEndocrinol.2017Nov;5(11):877-886.恩格列净有轻度增加脑卒中风险的
趋势EMPA-REG研究显示，与安慰剂组相比，恩格列净组卒中风险非显著性升高，但后期分析显示18例患者为停药90天后发病Zinma
nB,etal.NEnglJMed.2015Nov26;373(22):2117-28.卡格列净不增加非致死
性卒中风险非致死性卒中CANVAS研究结果显示，与安慰剂组相比，卡格列净组非致死性卒中发生风险相似BruceNeal,eta
l.NEnglJMed.2017Nov23;377(21):2099.达格列净不增加脑卒中风险HR(vs安慰剂组
)MACE事件风险3终点MACE事件DECLARE-TMI58研究结果显示，与安慰剂组相比，达格列净组MACE事件和缺血性卒中
发生风险均相似（HR0.93和1.01)StephenDWiviott,etal.NEnglJMed.2019
Jan24;380(4):347-357.阿格列汀不增加非致死性脑卒中风险EXAMINE研究结果显示，与安慰剂组相比，阿格列汀
组非致死性卒中发生风险相似，其它DPP-4抑制剂结果相似，均不增加卒中风险WhiteWB,etal.NEnglJMe
d2013;369(14):1327–35.GLP-RACVOT研究中，司美格鲁肽和度拉糖肽可降低脑卒中风险GLP-1RA周制
剂司美格鲁肽可以显著降低卒中风险39%，度拉糖肽可以显著降低卒中风险24%，其余GLP-1受体激动剂与安慰剂相似?Non-fata
land/orfatalasreportedCI,confidenceinterval;NS,notsignif
icant.1.NovoNordiskcompanyannouncement:www.novonordisk.com/m
edia;2.MarsoSPetal.NEnglJMed.2016;375:1834-1844;3.Mar
soSPetal.NEnglJMed.2016;375:311-22;4.HernandezAFetal
.Lancet.2018Oct1.pii:S0140-6736(18)32261-X;5.HolmanRRet
al.NEnglJMed.2017;377:1228-1239;6.PfefferMAetal.NEng
lJMed.2015;373:2247-57.动物试验发现利拉鲁肽可以降低卒中梗死面积30只大鼠随机分为5组，包括假手术组（
sham）及大脑中动脉闭塞+干预组[分别包括对照组（非糖尿病和糖尿病），利拉鲁肽干预（非糖尿病和糖尿病）及胰岛素干预（糖尿病）]结
果发现，相较对照组及胰岛素干预，利拉鲁肽干预显著减少糖尿病和非糖尿病大鼠脑梗死面积SBriyal,etal.Neurosc
ience.2014Dec5;281:269-81.利拉鲁肽通过抗氧化应激减小卒中梗死面积丙二醛水平（nmmol/g）还原型
谷胱甘肽水平（μg/g）研究进一步对利拉鲁肽减少梗死面积的机制进行了探索，为此，研究中检测了丙二醛水平（脂质过氧化物代谢产物，可以
引起细胞自溶，A），还原型谷胱甘肽水平(B)以及超氧化物歧化酶水平（C）结果发现，利拉鲁肽干预可以降低丙二醛水平，升高还原型谷胱甘
肽水平以及超氧化物歧化酶水平降低氧化应激从而发挥减少脑梗死面积的作用超氧化物歧化酶水平（U/mg）SBriyal,etal.Neuroscience.2014Dec5;281:269-81.利拉鲁肽通过上调血管内皮生长因子减小梗死面积大脑皮层VEGF水平动物研究发现，大脑中动脉栓塞模型大鼠经利拉鲁肽干预后脑梗死面积显著减少，VEGF检测提示利拉鲁肽干预组脑皮质VEGF水平更高，提示利拉鲁肽可能通过上调VEGF达到脑卒中保护作用KenichiroSato,etal.Int.J.Mol.Sci.2013,14(11),21513-21524.小结既往观察性研究显示磺脲类和胰岛素可以增加脑卒中风险，但最近的前瞻性随机对照研究显示以上两类药物并不增加卒中风险二甲双胍，α-糖苷酶抑制剂，DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂治疗对卒中无影响，而TZD类和长效GLP-1受体激动剂可以降低卒中风险UKPDS研究显示，HbA1c每下降1%，可使全因死亡下降14%，心肌梗死下降14%，卒中下降12%，微血管事件下降37%，任意糖尿病相关终点事件及死亡下降21%。这证明了控制血糖带来的心血管获益。 |
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