 作者：苗润祥 编辑：吴 迪 审核：陈雪银 陈建明 羟氯喹（HCQ）可以抑制疟原虫生长和调节所必须的血红蛋白的酶蛋白溶解水平，干扰疟原虫编码的血红素多聚酶，从而起到抗疟解毒作用；通过抑制多形核细胞的趋化性发挥，抑制炎症及炎症所致的发热，抑制成纤维细胞的生长及结缔组织的沉积，从而抑制滑膜增生；对系统性红斑狼疮（SLE）患者，可调节机体异常组织的紫外线吸收，改善红斑狼疮的皮肤损害，还可降低SLE患者的血清胆固醇和低密度脂蛋白的水平，从而降低动脉粥样硬化的危害；抑制血小板凝集，减少或阻断血浆粘滞度，减少已形成血栓的大小，减少有抗心磷脂抗体患者形成血栓的危险；以剂量依赖方式抑制自身免疫性疾病的免疫反应，但不危害机体对外来细菌或病毒抗原的免疫应答。 HCQ口服后个体生物利用度差异很大，平均生物利用度为70%，可蓄积和长时间滞留在身体的组织中，服药后2~4.5h达到峰浓度，半衰期768~960h，血浆蛋白结合率50%。美国食品与药品监督管理局（FDA）将其定为妊娠期B类药物。药物不良反应监测包括长期服药可致精神兴奋、情绪改变、肌力改变、视觉改变等，用药前和开始治疗后定期进行眼科检查、膝和踝关节及肌力检查、全身血细胞计数等。 已知HCQ治疗的副作用是眼底部副作用，其中包括视网膜病变和角膜病变，因此，一些研究追踪了这些副作用是否也发生在儿童宫内暴露问题，均未发现异常。到目前为止，在孕期连续使用HCQ治疗的儿童，没有充分理由在其出生的第一年或第二年进行常规眼科检查。 HCQ可以通过胎盘，回顾性及前瞻性研究显示，早孕期HCQ0.2~0.4mg/d不增加先天性畸形或心脏导管异常发病率，胎儿HCQ宫内暴露与先天性畸形及其远期视力、听力、生长发育异常无直接联系。 有报告显示用HCQ治疗偶尔会增高自然流产率、早产率和低出生体重，但这些似乎更应该归因于母亲基础疾病。大多数学者推荐HCQ在治疗SLE的孕妇时应该维持整个孕期，因为对于孕妇和胎儿来说，疾病恶化的风险与后果大于母体暴露药物的风险。2010年Lxmirly对比了50例新生儿SLE与151例在孕期使用HCQ的新生儿SLE，两组母亲都有SSA/Ro和SSB/La抗体，发现在宫内使用HCQ的孩子更健康。推荐在孕前服用HCQ的孕妇在妊娠期继续服用，在妊娠早期使用之后，应提供一份详细的超声检查。 反复流产（RSA）患者可耐受HCQ，计划妊娠前3~6个月开始服用HCQ，0.2~0.4g/d，分2次服用，持续整个孕期直至产后3个月。 SLE患者使用HCQ可控制疾病活动并减少泼尼松用量，孕期无需停药，否则可能会使疾病加重。而且HCQ能够显著降低SLE妊娠女性早产及胎儿宫内生长受限的发生率，改善新生儿结局。当服用HCQ无法耐受或单纯服用HCQ时出现狼疮疾病活动，可考虑加用泼尼松≤10mg/d，或等效的泼尼松龙、甲基泼尼松龙等。 若HCQ及小剂量泼尼松仍无法控制狼疮活动，可考虑使用硫唑嘌呤［1.5~2mg/(kg·d)，分2次服用］、环孢素［3~5mg/(kg·d)，分2次服用］或他克莫司（2~3mg/d，每12h服用1次）。 原发性磷脂综合征（APS）患者通常只有在发生血小板减少时使用糖皮质激素或免疫抑制剂，在无临床禁忌的情况下使用HCQ治疗，降低引发血栓形成的抗磷脂抗体水平。 既往有反复血栓史的APS患者若单用抗凝抗血小板药物无效，推荐计划妊娠前3个月开始服用HCQ，0.2~0.4g/d，分2次服用，持续整个孕期直至产后3个月。 对于常规治疗失败的产科APS（OAPS，又称难治性OAPS），常用治疗方案是治疗剂量LWMH+低剂量阿司匹林（LDA）+HCQ+小剂量泼尼松，HCQ，0.2~0.4g/d。 若联合使用HCQ、小剂量糖皮质激素和抗凝抗血小板方案治疗仍无效，需考虑采用IVIG［400mg/(kg·d)，连续输注3~5d］，或血浆置换。 合并SLE和APS的RSA患者，标准治疗方案为：LDA+LMWH+HCQ，计划妊娠前3~6个月开始服用HCQ，持续整个孕期直至产后3个月。如HCQ不能耐受或伴有血小板减少，可添加小剂量糖皮质激素如醋酸泼尼松（5~10mg/d），必要时可使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换。 抗磷脂抗体阳性的SLE患者，近50%在妊娠期间会出现病情活动或复发，妊娠前没有使用HCQ的患者应加用，推荐剂量为200mg，2次/d，以减少血栓形成的危险。对于抗SSA或抗SSB阳性的SLE患者，建议服用HCQ以降低胎儿心脏传导阻滞的发生率，推荐剂量为200mg，2次/d。 计划妊娠前3~6个月开始服用HCQ，0.2~0.4g/d，分2次服用，持续整个孕期直至产后3个月。 服用HCQ无法耐受或服用HCQ时出现疾病活动，可考虑加用泼尼松≤10mg/d，或等效的泼尼松龙、甲基泼尼松龙等。 抗SSA和（或）抗SSB抗体阳性患者，建议联合使用HCQ和小剂量糖皮质激素泼尼松≤10mg/d，或等效的泼尼松龙、甲基泼尼松龙。 HCQ是经临床使用经验证实为安全的药物。HCQ有抗炎、免疫调节和抗血小板等特性，可降低狼疮抗凝物（LA）活性以及抗磷脂抗体（aPLs）的抗体效应，可降低SLE妊娠患者的疾病活动度，对妊娠期SLE妇女及胎儿均具有良好的安全性，对难治性OAPS患者可能是好的选择。其副作用主要是胃肠道反应、皮肤损害、神经系统症状及眼病变，与每日服用大剂量相关，小剂量或不超过400mg/d的剂量副作用更小，绝大多数的副反应可自发缓解或减少药量后消失。HCQ连续服药3~4个月才达到稳态血药浓度，这种延迟达到稳态的特点使得HCQ起效缓慢，HCQ应在计划妊娠前3个月开始给药。 有研究与HCQ有关的视网膜不良反应发生率仅为0.1%~0.65%，小剂量用药在开始几年内发生不良反应罕见，但HCQ可以沉积在组织，长期服用HCQ，应注意患者的视力、视野变化，在服用HCQ前，行基线眼科评估，排除眼底病变。HCQ治疗期间应每年接受一次眼科检查，因为视网膜病变几乎是不可逆的，检查项目包括询问眼的症状、视力、眼底及视野检查。无高危因素的患者5年内无需随访。同时，注意监测患者肝肾功能等指标。 药品说明书指出哺乳期妇女慎用HCQ，这导致了女性原发病无法治疗或者幼儿无法获得母乳喂养。但尽管说明书中提示HCQ孕妇禁用，也有研究证实HCQ可随乳汁少量分泌，但是多数指南和学者认为服用HCQ的患者可以进行母乳喂养，如美国儿科学会认为服用HCQ的患者可以进行哺乳，欧盟不建议哺乳期妇女服用HCQ，但英国、法国和意大利都认为HCQ在妊娠和哺乳期用药安全，我国学者研究认为HCQ在妊娠和哺乳期用药是安全的。 乳汁中HCQ及其活性代谢物去乙基羟氯喹（DHCQ）浓度与患者服药剂量呈正相关。在服用HCQ4h后浓度达到高峰，服用6h后浓度和血液浓度相近。有研究女性接受HCQ0.2~0.4g/d长期治疗，乳汁中产生的HCQ浓度为0.34~1.4mg/L，相对婴儿剂量为3%。在定期复查中已发现由于羟氯喹的视网膜毒性，哺乳期和在子宫内的胎儿暴露会产生一些问题，但婴儿出生的第一年内视觉功能和神经发育均正常。有学者建议哺乳期服用HCQ的患者可于服药4h后进行哺乳，减少婴儿通过乳汁摄取HCQ、DHCQ，随访服用含有HCQ的乳汁5~10个月的婴儿的听力、视力、一般生长状况均无异常。有学者对接受HCQ0.2~0.4g/d治疗妇女的子代进行至少1年的随访，检测给药后不同时间婴儿体内的HCQ剂量范围为0.1~0.2mg/kg，仅相当于母体药物剂量的1.9%~3.2%，未发现幼儿在1岁以内视力或听力缺陷的证据。 （一）使用羟氯喹绝对禁忌证 1.已知对4-氨基喹啉类化合物过敏的患者。 2.有眼底黄斑病。 （二）使用羟氯喹相对禁忌证 1.对于存在视网膜病变高危因素的患者，包括HCQ的累积剂量达到1000g，服用HCQ超过7年，肥胖，严重肝肾疾病，高龄，既往存在视网膜、黄斑病变、白内障等眼病，应每6个月到1年检查眼底。 2.胃肠道不良反应、皮疹或不耐受等慎用。 3.患有结核、乙型肝炎、丙型肝炎或乙肝病毒携带等传染病以及有其他类似的传染病史慎用。
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