第221期：儿童期睡眠障碍和青春期前白质微结构改变的关系

本文由jing分享一篇TessaA等2019年发表在Journalof Child Psychology and Psychiatry上的一篇题为“Childhoodsleep disturbances and white matter microstructure in preadolescence ”的一篇文章。

1. 引言

睡眠对神经系统发育至关重要，但多达 30% 的幼儿会受到睡眠障碍的影响。短暂的睡眠和夜间觉醒在儿童早期非常普遍，并且常常伴有行为问题。儿童睡眠问题与不良发育结果之间的关系已得到充分证明，但其潜在的生物学机制在很大程度上仍不清楚。最近的一项系统评价表明，睡眠不足可能与大脑功能和结构的差异有关。在横断面研究中，Taki 等人报告了健康 11 岁儿童睡眠时间短与海马灰质体积减小之间的相关性。我们的先前研究也表明，从 2 岁起睡眠障碍较多的儿童在 7 岁时灰质体积更小，前额叶皮层更薄。这些睡眠成像研究主要集中在大脑的宏观结构特性上（例如，脑容量）。在这些有睡眠问题的儿童中，白质 (WM) 束的微观结构改变可能是宏观大脑结构改变的基础。WM 微观结构通常通过测量水分子扩散模式使用扩散张量成像 (DTI) 进行评估。在完整的大脑 WM 中，水分子扩散是高度各向异性的（即，水沿着 WM 纤维扩散）导致高各向异性分数 (FA) 和低平均扩散率 (MD) 值。成人研究表明，失眠与 WM 微观结构完整性较差有关。同样，一项对青少年进行 1.5 年随访的研究表明，睡眠持续时间的可变性与胼胝体和几个联系纤维束和投射纤维束中 WM 微观结构的完整性较低有关。在儿童早期，大脑经历了大量的结构和功能重塑，并且可能对外界影响特别敏感。 WM 微观结构在整个童年时期迅速发展，导致更高的 FA 和更低的 MD。FA 较高的儿童在认知方面表现更好，而 FA 较低的儿童有更多的行为问题。然而，尚未有研究在幼儿中研究睡眠障碍与 WM 微观结构之间的关联。

在本研究中，我们在来自一般人群的大量儿童样本中研究了睡眠与 WM 微观结构之间的关系。为了探索关键时期，在 1.5、2、3、6 和 10 岁时重复测量睡眠问题，并在 10 岁时与全脑 WM 微观结构做了相关分析。我们预计幼儿睡眠问题与全脑的 WM 微观结构完整性纵向改变相关，特别是与较低的 FA 值相关。

2. 方法

2.1 参与者

这项研究邀请了所有居住在荷兰鹿特丹、预计分娩日期在 2002 年 4 月 1 日至 2006 年 1 月 1 日之间的孕妇。7893 名儿童参加了学龄前阶段；5,541 名儿童获得了 1.5 至 6 岁之间至少两个时间点的睡眠问题数据。其中，3,069 人在 10 岁时接受了 MRI 扫描。在排除具有伪影/运动（n = 609）或临床异常（n = 11）的图像后，最终样本由 2449 名儿童（2,158-2,449 名，取决于评估轮次）组成。

2.2 睡眠障碍评估

我们反复评估了 1.5 年(0.09 SD)、3 年(0.11 SD) 和 6 年(0.36 SD) 的睡眠问题。母亲在三分Likert量表（0-不正确，1-有点正确，2-非常正确）上回答了儿童行为清单（CBCL 1.5-5）中关于睡眠问题的七个问题。在 2 岁 (0.10 SD) 时，我们评估了与 CBCL 睡眠项目非常相似的睡眠问题中适合年龄的项目。通过总结五个失眠项目，计算每个时间点的睡眠问题评分：“不想一个人睡觉”；“难以入睡”； “抗拒晚上睡觉”; “白天和/或晚上的睡眠时间比大多数孩子少”；和“经常在晚上醒来”。CBCL/1.5-5 的两个异态睡眠项目被排除在外：“噩梦”和“睡眠中的谈话或散步”。

在 10 岁 (0.01 SE) 年，我们选择了通过自我报告和母亲报告评估的与之前时间点最相似的睡眠项目。孩子回答了儿童睡眠障碍量表 (SDSC) 中的四个失眠问题：“你觉得很难入睡吗？”； “你觉得很难熟睡吗？”；“你觉得你睡眠不足吗？”；和“如果你在晚上醒来，你会发现很难再入睡吗？”。母亲报告了 CBCL/6-18 中的两个失眠项目：“睡眠有问题”和“白天和/或晚上的睡眠时间比大多数孩子少”。母亲或自我报告的睡眠问题的综合评分在本文中将进一步称为“睡眠障碍”。

2.3 扩散图像采集与分析

使用3 T GE 扫描仪获取DWI数据（3个b0以及35个方向）。使用 FSL进行图像预处理。去除非脑组织，并针对涡流引起的伪影和头部运动引起的平移/旋转校正扩散图像。对每个受试者的扩散数据进行全自动概率纤维束成像。估计儿科人群中常见的 5 个双侧纤维束和 2 个单侧纤维束的连通性分布，包括皮质脊髓束、上纵束、下纵束、扣带束、钩状束、大钳和小钳，使用这些连接分布，计算每个纤维束的平均 FA 值。所有特定区域的 FA 值都使用潜在因子通过单个“全局”因子进行总结。由于没有假设半球差异，因此对每个区域的左半球和右半球进行平均。采取了类似的方法来获得全脑 MD 。有关图像采集、分析和质量控制分析的更多详细信息，请参见附录 S1。

2.4 协变量

助产士和医院登记处提供了有关性别、出生日期和胎龄的信息。从儿童保健中心收集儿童 3 岁时的身高和体重，用于计算 BMI（kg/m2）。孩子的种族基于父母的出生国，如果父母双方都在荷兰出生，则被视为荷兰人，如果父母一方出生在荷兰境外，则被视为非荷兰人。这种分类是根据荷兰统计局的分类定义的（荷兰统计局，2004 年）。 1.5、3 和 6 岁的儿童行为问题使用 CBCL/1.5-5 进行评估。我们计算了总问题总分，不包括与睡眠相关的项目。儿童 6 岁时的非语言智力 (IQ) 是根据 Snijders-Oomen 非语言智力测试 - 修订的子测试估计的。根据母亲的报告，在 6 岁和 10 岁时评估了 ADHD 药物使用情况。在入学时评估了产妇年龄、教育和胎次。怀孕期间吸烟是通过问卷调查获得的。在婴儿 2 个月大时，使用荷兰版的简要症状量表评估了母亲的精神病理学症状。在孩子 2 岁和 4 岁时，通过母亲报告的七个问题来衡量家庭规律（例如，用餐地点和就寝时间）。

2.5 统计分析

因变量和自变量均被标准化以方便比较。 FA 值根据扫描时的年龄进行残差。首先，我们测试了标准化睡眠分数之间的相关性。其次，使用线性回归分析了不同年龄的母亲和自我报告的睡眠障碍评分与全脑WM 微观结构之间的关联。为了调查童年睡眠的哪个方面与 WM 微观结构最密切相关，我们试图通过研究在 1.5、3 和 6 年时两个 CBCL 项目来区分定性和定量方面：“入睡困难”（定性方面）和“比大多数其他孩子睡得少”（定量方面）。接下来，我们使用Sanchez等人描述的方法对每个人随时间推移的暴露模式进行建模，并将其与 WM 微观结构相关联。在标准化之前对睡眠障碍评分进行对数转换以减少偏度。我们使用具有固定时间效应（编码为 0-3）和随机效应的截距和时间的线性混合模型来预测每个参与者在四个时间点（1.5-6 岁）的睡眠问题。这些预测被用作单变量线性回归模型中的结果变量，时间作为自变量。然后使用线性回归将截距（反映基线睡眠障碍评分）和斜率（反映睡眠障碍随时间的变化）得到的系数与全局 FA 进行相关分析。为了识别对儿童睡眠障碍敏感的 WM 束，我们研究了特定纤维束WM 微观结构的决定因素。针对多重比较进行调整，p 值经过 Bonferroni 调整（7 次测试：0.05/7 = 0.007）。在所有分析中，研究人员构建了两个模型，模型 1，根据睡眠评估的年龄和性别进行调整，模型 2，根据种族、出生胎龄、BMI、母亲年龄、母亲教育水平、怀孕期间吸烟、产次、和母体精神病理学进行调整。在一系列敏感性分析中，我们测试了共存的行为问题、智商或家庭规律是否可以解释观察到的关联。为此，还根据睡眠测量时评估的智商、家庭规律或行为问题对分析进行了额外调整。在额外的敏感性分析中，6 或 9 岁时接受 ADHD 药物治疗的儿童被排除在外。最后，我们探索了 MD 作为全脑 WM 微观结构的替代指标。

2.6 失访分析

参与分析的儿童（n = 2449）的儿童，在 1.5 和 2 岁时的睡眠问题（原始平均分数低约 0.3 分，p 值 < .01）比失访的儿童（n = 2992）少。此外，相比那些没有 DTI 扫描（n = 2,992；表 S1），所包括的儿童更有可能是荷兰人（68% 对 63%，p < .01）并且行为问题较少（平均分数低约 1.5 分，p 值 < .01）和拥有较低的智商分数（平均分数 101.52 与 104.47，p < .01）。

3. 结果

表 1 显示了参与的儿童及其母亲的特征。睡眠障碍评分的分布随年龄而变化，反映了发育变化。直到 3 岁，1-SD 大约等于 1 个严重症状或 2 个不太常见的症状，而在 5 岁时，1-SD 大约等于 1 个不太常见的症状。正如预期的那样，不同年龄的睡眠障碍评分之间的相关性随着时间间隔的延长而降低（表 S2）。

在儿童早期，较高水平的睡眠障碍与 10 岁时较低的 FA 值相关（表 2）。在 1.5、2 和 6 年（但不是 3 年）每增加 1-SD 睡眠问题，全脑 FA 得分大约低 0.05 SD。在事后分析中，1.5 岁和 6 岁的“睡眠问题”项目与 WM 微观结构有关，但“睡眠时间比大多数孩子少”与此无关（表 S3）。在 10 岁时的横断面分析中，睡眠障碍与 WM 微观结构无关（表 2）。表 2 还显示了对儿童睡眠和大脑 WM 微观结构的重复测量分析的结果。基线时睡眠障碍较多的儿童在 10 岁时的 FA 值较低（B = 0.13 (95% CI: 0.20; 0.05)）。斜率（即睡眠障碍从 1.5 年到 6 年的变化）与 10 年时的全脑 FA 无关（B = -0.15（95%CI：0.40；0.11））。

在特定区域的分析中，我们发现在多重比较校正后，基线时睡眠障碍较多的儿童皮质脊髓束（B = 0.12 (95%CI：-0.20；-0.05) ），钩状束（B = 0.12 (95%CI:-0.19;-0.05) ）和大钳（B = 0.11 (95%CI: -0.18; -0.03) ）的 FA 较低。斜率与任何特定纤维束的 FA 值无关（表 3）、图 1 和表 S4)。

在敏感性分析中，我们还针对行为问题或智商以及家庭规律进行了调整。这些调整仅略微减弱了关联（表 S5）。在排除 6 (n = 6) 或 9 (n = 60) 岁儿童患有 ADHD 药物后，结果仍然相似（数据未显示）。另一项敏感性分析表明，睡眠问题与 MD 之间没有关系（表 S6）。

4. 讨论

在这项基于人群的大型研究中，前六年睡眠障碍较多的儿童在青春期前的 WM 微观结构完整性较差。这种关联不能用行为问题、智商或家庭规律来解释。在钩状束、皮质脊髓束和大钳中观察到与睡眠问题的关联最明显。在神经影像学检查时，青春期前的睡眠障碍与 WM 微观结构无关。

据我们所知，这是第一项关于儿童睡眠障碍和 WM 微观结构的前瞻性研究。我们的结果表明，儿童睡眠障碍与 WM 的发展存在长期关联，而当前的睡眠问题无法解释这一点。这些关联并非特定于某个发育窗口，因为在儿童早期的影响大小相似。然而，WM 的髓鞘形成率在出生后的头几年特别高，而此后发生的变化不太快。这可以解释为什么儿童早期的睡眠障碍对 WM 髓鞘形成的影响比青春期前更大。先前的研究表明，早期逆境会影响 WM 的成熟。在一项干预研究中，与 24 个月大之后被寄养的儿童相比，收容所的儿童在 24 个月大之前接受寄养对大脑活动的益处更大。我们在普通人群中对非常不同的暴露的结果也表明，儿童早期可能是神经发育最容易受到不利暴露（如睡眠问题）影响的敏感时期。我们没有发现同时发生的睡眠问题与 10 岁时的 WM 微观结构之间存在任何关联，无论是母亲还是孩子报告的结果。由于 1.5 至 6 岁之间的睡眠问题与 WM 微观结构有关，而青春期前的睡眠问题不会影响白质变化，我们的研究结果也可以从睡眠的发育变化来解释。睡眠模式在幼儿期和儿童期迅速变化；因此，不同发育期的睡眠障碍可能对大脑成熟产生不同的影响。快速眼动 (REM) 睡眠持续时间在前两年急剧减少，而慢波功率随着突触密度增加和青春期减少。因此，睡眠紊乱的婴儿更有可能错过快速眼动睡眠，而学龄儿童则可能错过高功率慢波，这两者对大脑成熟都至关重要。

有几种机制可以解释我们的观察结果。首先，睡眠问题和 WM 微观结构之间的关系可能是通过 WM 的经验依赖成熟来调节的。睡眠不足的儿童可能会在白天遇到认知挑战，从而导致参与高级认知过程的 WM 束的髓鞘形成不理想，例如钩状束、大钳和上纵束。儿童的白天表现已经受到半小时睡眠限制的影响，进一步导致后续的认知功能变差。睡眠问题与 WM 微观结构之间的关联可以用睡眠问题的共同遗传起源和 WM 的微观结构组织来解释。最近，有 202 个基因座和 956 个基因被证明与失眠有关。此外，在失眠和教育程度之间发现了负遗传相关性，并且教育程度与青少年的 WM 微观结构相关。这些发现表明睡眠问题和 WM 微观结构改变的根本原因可能与生物学有关。

睡眠障碍与整个大脑的 WM 微结构完整性较低有关；然而，一些 WM 区域可能比其他区域更敏感。在本研究中，钩状束 (UF)、皮质脊髓束 (CST) 和大钳 (FMA) 的微观结构差异最为显着。这些发现与之前的研究一致，报告称睡眠持续时间变异性较高的青少年的 CST 和胼胝体中的 WM 完整性较低，成人失眠患者胼胝体中的 WM 完整性较低。UF 将眶额皮质连接到前颞叶，而 FMA 是胼胝体的一部分，可以在左右半球之间传递信息。两者都涉及认知和情绪过程，这会受到睡眠不良的影响。此外，这些结构与各种不利的神经发育结果有关。这表明 UF 和 FMA 中受损的 WM 微结构可能会介导睡眠问题与后来的心理疾病之间的关系，尽管生物学机制可能因睡眠问题的类型和结果而异。然而，睡眠障碍在不同区域之间的效应没有显着差异，这表明睡眠问题与整体 WM 微观结构有关，而不是与特定区域的微观结构变化有关。

本研究的主要优势在于大样本量和前瞻性设计，重复测量睡眠障碍，以及控制多个协变量的可能性。此外，我们的样本是一般人群队列的一部分，这使得研究结果具有普遍性。一些不足之处值得一提：鉴于观察性设计和基线脑部扫描的缺失，我们不能排除反向因果关系。因此，婴儿期低 WM 微观结构组织也可能导致儿童睡眠问题。此外，在 1.5 和 2 岁时睡眠问题较少的儿童更有可能接受 DTI 扫描并被纳入研究。这导致睡眠问题较多的儿童人数不足。此外，我们的研究依赖于母亲和自我的睡眠报告，这可能会降低睡眠障碍估计的准确性。

5. 结论

当前的研究提供的证据表明，童年睡眠障碍预示着青春期前 WM 微观结构的完整性较低。尽管我们的结果主要表明睡眠问题与整体 WM微观结构有关，而不是与束特定的变化有关，WM微观结构的差异在皮质脊髓束、钩状束和大钳中仍最为显着。我们的研究结果表明，早期神经发育可能是一个特别容易出现睡眠问题的时期。因此，应及早识别睡眠受损，并保证制定和实施早期睡眠干预计划。

供稿：jing

审核：戴西件

排版：静静

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来自： slg藏书 > 《睡眠医学入门和常识》

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