普洱茶中的茶褐素通过调节肠道菌群和胆汁酸代谢来降低高胆固醇血症

导读

普洱茶具有降低胆固醇的作用，但其作用机制尚未阐明。茶褐素是普洱茶中活性最强、含量最丰富的色素之一。在本文中,研究者发现茶褐素可以改变人体以及实验小鼠的肠道菌群，主要是抑制与胆盐水解酶(bile-salthydrolase, BSH)活性相关的微生物。此外，茶褐素还可以增加回肠内结合型胆汁酸(conjugatedbile acids, BAs)的水平，从而抑制肠道FXR-FGF15信号通路，导致BAs排泄增加，肝脏胆固醇降低，脂肪生成减少。肠道FXR-FGF15信号的抑制伴随着胆汁酸合成途径相关酶基因表达的增加、肝脏鹅去氧胆酸的产生、肝脏FXR受体的激活和肝脏脂解。该结果揭示了普洱茶降低胆固醇和调节血脂作用的机制，并提示减少肠道BSH相关微生物和/或抑制FXR-FGF15信号可能是潜在的降低胆固醇和改善高脂血症的治疗策略。

论文ID

原名：Theabrowninfrom Pu-erh tea attenuates hypercholesterolemia via modulation of gut microbiota and bile acid metabolism

译名：普洱茶中的茶褐素通过调节肠道菌群和胆汁酸代谢来降低高胆固醇血症

期刊：Nature Communications

IF：11.878

发表时间：2020.01

通讯作者： 李后开教授、贾伟教授

通讯作者单位：上海中医药大学、上海交通大学附属第六人民医院

内容

1 普洱茶降低高脂血症引起的体重增加和高脂血症

速溶普洱茶采用特定的、标准化的生产工艺，包括多级逆流提取和喷雾干燥。由此得到的茶叶成分比从成熟普洱茶中提取的成分更均匀，更具重现性。因此，研究者选择速溶普洱茶(粉末状)进行实验研究。雄性C57BL/6J小鼠从4周龄开始用普通饲料(ND组)和高脂饲料(HFD组)喂养26周。两组小鼠各有一半在水瓶中饮用3 mg/mL速溶普洱茶(ND+PTea组和HFD+PTea组)。同时，男性受试者给予标准饮食(基线，PTea前)1周，然后每天2次，每次300 mL 5 mg/mL速溶普洱茶(PTea后)(补充图1)。经过26周的治疗后，HFD+PTea组和ND组的ND和HFD小鼠的体重均显著降低(图1a)。测量了26周实验小鼠的总能量摄入量(图1b)，显示ND+PTea和HFD+PTea小鼠的能量摄入量分别略高于ND和HFD小鼠，推测普洱茶引起的体重减轻不是由于能量摄入量的减少。饮用普洱茶降低了小鼠的血脂和肝脂，这表现在饮茶干预组的TC和TG水平显著降低(图1c,d)。普洱茶引起的这些血脂变化从人体血清总胆固醇和甘油三酯的降低得到证实(图1e), 上述结果提示普洱茶对高脂血症有一定的预防作用。

图1.普洱茶的减肥降脂作用. a.普洱茶能减轻正常饮食或高脂血症小鼠的体重, ND组和HFD组分别与ND+PTea组和HFD+PTea组比较; b.正常饮食或高脂饲料喂养的小鼠在茶干预26周后的总能量摄入量; c.普洱茶对正常饮食和高脂血症小鼠均有降血脂作用，持续26周;d.普洱茶能降低正常饮食和高脂血症小鼠肝脏甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)含量;e.普洱茶饮用4周后可降低受试者的血脂水平。

2 普洱茶降低胆盐水解酶富集菌和胆盐水解酶的活性

通过对ND组、ND+PTea组、HFD组和HFD+PTea组小鼠回肠微生物样品的16S rRNA基因序列分析，确定了普洱茶对肠道微生物群整体结构的影响。基于UniFrac距离的PCoA分析显示了各实验处理组肠道微生物的明显聚集性。HFD和普洱茶干预均引起微生物群落结构发生明显变化。相对于ND和HFD组，ND+PTea和HFD+PTea组的微生物聚集得更紧密，这表明茶叶干预引起了类似的微生物组成变化，尤其是在两个PTea对照组中 (图2a)。同时，普洱茶还诱导了人体粪便微生物群落结构的变化，如PCoA分析所示(图2b)。总体而言，普洱茶诱导的小鼠和人体肠道微生物变化在门和纲水平上呈现出相同的趋势。在属水平上也发现了一些相对丰度的变化,Lactobacillus, Bacillus, Enterococcus,Lactococcus, Streptococcus以及Leuconostoc的OTUS减少，在ND+PTea组和HFD+PTea组小鼠中表现出相同的差异趋势(图2c)。在人类粪便样本中，属水平上的微生物群变化表明，普洱茶干预降低了Lactobacillus,Bacillus, Streptococcus 以及 Lactococcus中OTUS的相对丰度，该结果与在小鼠身上看到的变化相似(图2d)。

图2.普洱茶重塑小鼠和人体肠道微生物. a.基于ND、ND+PTea、HFD和HT+PTea组小鼠回肠微生物群OTU矩阵的主坐标分析(PCoA)图; b.基于人类粪便微生物群OTU矩阵的PCoA图; c.小鼠体内具有代表性的OTUs在属和种水平的相对丰度热图, 图中显示了普洱茶在正常饮食和高脂血症中同时降低的部分OTUs，可参考全图蓝色轮廓中的OTUs(附图6a); d.具有代表性的OTU在属和种水平的相对丰度的三维热图, 图中显示了普洱茶类似小鼠的部分OTUs，可参考蓝色轮廓的OTUS(附图6b), 热图中每个斑点的颜色对应于每个样本中OTUs的归一化和对数转换的原始丰度。

上述普洱茶干预组引起丰度降低的微生物的共同功能是产生BSH酶，可以用来水解结合甘氨酸或牛磺酸结合的胆汁酸，从而形成未结合的胆汁酸。BSH阳性细菌的减少在小鼠和人体受试者中都是明显的(图3a，b)。为了确定存在于小肠中的微生物的基因相关功能通路，利用宏基因组测序挖掘代谢功能图谱。BSH活性主要由KEGG和EGNOG数据库中的PVAs (EC3.5.1.11)和CGH(EC3.5.1.24)描述。KEGG和NOG数据库中鉴定的所有BSH相关蛋白都在速溶普洱茶干预之后降低，前十名中BSH相关蛋白的丰度在小鼠和人类中都显示出降低(图3c，d)。此外，结果表明，ND+PTea组和HFD+PTea组小鼠的小肠和人体干预组的粪便中BSH活性均显著降低(图3e，f)。

图3.普洱茶降低了胆盐水解酶微生物丰度和胆盐水解酶活性. a.饮用普洱茶的小鼠回肠中含有丰富的胆盐水解酶微生物; b.食用普洱茶人群粪便中富含胆盐水解酶微生物的丰度; c. 普洱茶对小鼠回肠内容物中微生物胆盐水解活性的影响; d.普洱茶饮用者粪便中微生物胆盐水解酶活性, 利用KEGG和eggNOG数据库通过宏基因组分析鉴定功能图谱;e.普洱茶对小鼠回肠胆盐水解酶活性的影响; f.饮用普洱茶后人体粪便BSH活性的变化;

3 普洱茶增加回肠内共轭胆汁酸盐蓄积

采用超高效液相色谱/三重四极杆质谱(UPLC/TQMS)靶向代谢组学方法分析了小鼠和人血清和粪便中的胆汁酸，以确定BSH活性耗竭对胆汁酸谱的影响。结果表明，血清牛磺酸结合型胆汁酸水平显著升高，其中以小鼠牛磺酸-鹅脱氧胆酸(TCDCA)和牛磺酸-熊去氧胆酸(TUDCA)升高最为显著，而甘氨酸结合胆汁酸(甘氨酸-鹅去氧胆酸(GCDCA)和甘醇-熊去氧胆酸(GUDCA))则显著升高(图4a，b)。同样，普洱茶治疗组小鼠回肠远端的结合胆汁酸、TCDCA和TUDCA均升高(图4c)。胆汁酸组成随共轭型胆汁酸浓度的增加而变化，进一步证实了普洱茶降低了肠道菌群的BSH活性。

图4.普洱茶提高血清和回肠结合胆汁酸水平. a.小鼠饮用普洱茶450 mg/kg/d 26周后的血清胆汁酸分级和胆汁酸谱; b.普洱茶50 mg/kg/d饮用4周后,受试者血清胆汁酸分级及胆汁酸谱; c.小鼠饮用普洱茶450 mg/kg/d 26周后的回肠胆汁酸分级和胆汁酸谱;

4 茶褐素降低了胆盐水解酶细菌丰度和胆盐水解酶活性

为了鉴定速溶普洱茶中具有抑制BSH活性的肠道微生物群的主要成分，研究者用UPLC/Q-TOF MS对小鼠回肠内容物中的茶多酚和茶色素等茶成分进行了定量分析。在所有茶叶成分中，茶褐素与几乎所有的BSH产生菌OTUs呈最显著的负相关(图5a)。进一步对用茶褐素(从普洱茶中提取，纯度>95%)处理8周的小鼠回肠微生物进行了宏基因组分析。结果显示，BSH的功能和与BSH相关的微生物物种由于BSH处理而显著降低，因此，可以推测茶褐素减少回肠BSH产生微生物和BSH的活性。普洱茶和茶褐素干预可降低血清和肝脏中的TC和TG水平。此外，茶褐素组血清和肝脏中的TC和TG水平均明显低于普洱茶组(图5b)。对胆汁酸代谢谱结果的检测表明，摄入茶褐素和普洱茶后，回肠的TCDCA、TUDCA和TUDCA显著升高，但随着茶褐素的增加，这种升高更为显著(图5C)，回肠胆汁酸、TCDCA和TUDCA随茶褐素和普洱茶摄入量的增加而显著增加(图5C)，而茶褐素的增加更为显著(图5c)。此外，茶褐素对小鼠回肠BSH产生菌和BSH活性的抑制作用强于普洱茶(图5d, e)。对C57BL/6J小鼠回肠微生物进行体外培养，并用普洱茶和茶褐素进行治疗。普洱茶和茶褐素干预可显著降低BSH活性。此外，茶褐素治疗组的BSH活性明显低于普洱茶治疗组(图5F)。综上所述，这些结果表明，茶褐素直接导致BSH产生菌数量的减少和胆汁酸水解的减少，使得牛磺酸结合的胆汁酸水平升高，从而导致血清和肝脏TC、TG水平降低。

图5.茶褐素直接降低胆盐水解酶活性进而升高回肠共轭胆汁酸. a.普洱茶成分与胆盐水解酶产生菌OTUs的Spearman相关性研究:饲喂正常饲料的小鼠和给予450 mg/kg/d普洱茶26周的HFD小鼠的BSH产生菌的OTUs;b.普洱茶和茶褐素能降低小鼠血清和肝脏TC、TG; c.普洱茶回肠胆汁酸变化及茶褐素干预的体内研究; d.普洱茶和茶褐素对体内产胆盐水解酶微生物的影响; e.普洱茶和茶褐素对回肠胆盐水解酶活性的影响; f.茶褐素和普洱茶降低了回肠培养微生物的胆盐水解酶活性;

5 回肠结合型胆汁酸抑制FXR-FGF15促进胆汁酸合成

接下来，研究者研究了普洱茶26周和茶褐素干预8周时回肠中FXR和FGF15的mRNA表达水平。在普洱茶实验中，ND+PTea组和HFD+PTea组远端回肠中FGF15mRNA表达及FXR和FGF15的相对蛋白水平均低于其对照组，且在26周时HFD+PTea组FXRmRNA表达减少(图6a，b)。同样，与HFD对照组相比，茶褐素干预组FXR和FGF15的mRNA表达水平显著降低(图6c)。此外，通过ELISA测定，普洱茶干预组和人体受试者的血清FGF15或FGF19蛋白浓度分别降低(图6d，e)。普洱茶治疗后小鼠肝脏FGFR4 mRNA表达降低，回肠FGF15 mRNA表达和血清FGF15蛋白水平降低。此外，肝脏胆汁酸合成基因CYP7B1和CYP27A1的mRNA表达水平在HFD+PTea组最显著升高，CYP7A1也升高，而CYP8B1无明显影响(图6f)。同样，与HFD对照组相比，经茶褐素疗后，CYP7B1和CYP27A1的mRNA水平的相对表达显著增加(图6g)。此外，Western blotting和IHC组织学染色证实，普洱茶诱导肝脏胆汁酸合成酶CYP7B1和CYP27A1的蛋白表达水平增加(图6h, i)。综上所述，这些结果表明，回肠FGF15分泌减少导致肝脏胆汁酸合成酶mRNA表达水平增加，并增加了涉及CYP7B1和CYP27A1的胆汁酸合成途径基因的mRNA表达水平，从而导致CDCA而不是CA的产生增加。

图6.结合型胆盐抑制FXR-FGF15诱导肝胆汁酸合成. a.FXR和FGF15在喂食HFD和450 mg/Kg/day普洱茶26周的小鼠回肠中的基因表达水平;b.FXR和FGF15在喂食HFD和450 mg/Kg/d普洱茶26周的小鼠回肠中的蛋白表达水平;c.FXR和FGF15在HFD和225 mg/kg/d茶褐素在灌胃8周后小鼠回肠中的基因表达水平;d.喂食HFD和450mg/Kg/d普洱茶26周的小鼠血清FGF15水平; e.服用标准饮食和50mg/kg/d普洱茶4周的受试者血清FGF19水平; f.口服HFD和450 mg/kg/d普洱茶26周小鼠肝脏胆汁酸合成酶mRNA表达水平; g.饲喂HFD和225 mg/kg/d茶褐素8周的小鼠肝脏胆汁酸合成酶mRNA表达水平; h.饲喂HFD和450 mg/kg/d普洱茶26周的小鼠肝脏胆汁酸合成酶蛋白表达水平;i.口服HFD和450mg/kg/d普洱茶26周小鼠肝脏胆汁酸合成蛋白的IHC染色;

6 茶褐素促进肝脏胆汁酸合成的替代途径

为确定结合型胆汁酸能否在体内抑制FXR信号转导，对HFD小鼠分别灌胃225 mg/kg/d茶褐素和50 mg/kg/d TCA、TCDCA和TUDCA。结果发现，口服茶褐素可显著提高小鼠回肠和肝脏中TCDCA和TUDCA的水平，而TCA、TCDCA和TUDCA治疗可使这些胆汁酸及其相应的未结合型胆汁酸水平升高(图7a)。与茶褐素干预组相似，TCDCA或TUDCA 50 mg/kg/d处理8周后，回肠FXR和FGF15 mRNA的表达水平显著降低，肝脏SHP的表达明显增加(图7b)，TCDCA和TUDCA连续8周可显著降低回肠FXR和FGF15 mRNA的表达水平，并诱导肝脏SHP的表达(图7b)。与HFD组相比，TCDCA或TUDCA组小鼠肝脏CYP7A1、CYP7B1 胆汁酸合成基因表达增加，这也与茶褐素干预引起的变化相似。TCA作为FXR激动剂激活了回肠FXRFGF15和肝脏FXR-SHP信号，进而抑制了胆汁酸合成经典途径中CYP8B1的表达(图7b，c)。这些结果提示，茶褐素通过抑制肠道FXR-FGF15，促进肝脏FXR-SHP途径，通过替代途径增加胆汁酸合成，这是一种独特的机制。为验证结合型胆汁酸对回肠FXR信号转导的抑制作用，用TCDCA和TUDCA等几种非结合型和相应的结合型胆汁酸处理人源细胞株FHs74 Int和L02，观察其对回肠FXR信号转导的抑制作用。相关数据表明，50 uM的CDCA作为一种有效的FXR配体，增加了FXR在细胞核中的表达，上调了FHs 74 Int和L02细胞株中FGF19和SHP的表达(图7d)。此外，CDCA对经典胆汁酸合成途径中CYP7A1和CYP8B1的表达有轻微的抑制作用，而对交替合成途径中CYP27A1和CYP7B1的表达有明显的促进作用。等量50 uM的TCDCA或TUDCA减弱了CDCA激活FXR信号、促进SHP和FGF19的表达(图7d-f)。因此，与经典途径相比，CDCA与TCDCA或TUDCA共处理能够更大程度地激活胆汁酸合成的替代途径。GW4064和fexaramine可明显逆转茶褐素诱导的回肠FGF15和肝脏胆汁酸合成基因CYP7A1表达的改变(图7g)。有趣的是，与胃肠选择性FXR激动剂fexaramine相比，GW4064显著提高了肝脏SHP的表达水平，后者与增加的FGF15一起作用于抑制CYP7A1和CYP8B1，而CYP7B1与茶褐素组相比没有影响(图7g)。更重要的是，fexaramine选择性激活肠道FXR-FGF15可以逆转茶碱诱导的肝脏SHP和CYP7B1表达水平的升高以及体重、TC和TG水平的降低(图7g)。进一步，用225 mg/kg/d茶褐素或2 2 5 mg/kg/d茶褐素联合50 ug/kg/d FGF19蛋白治疗HFD小鼠，以验证FGF19在体内降低胆固醇机制中是否起关键作用。结果发现，重组FGF19注射可逆转茶褐素对肝脏胆汁酸合成酶mRNA表达水平的影响(图7h)。

图7.FXR-FGF15和FXR-SHP替代途径调节胆汁酸合成. a. 225mg/kg/d茶褐素和50 mg/kg/d TCA、TCDCA、TUDCA分别灌胃8周后，HFD小鼠肝脏和回肠中的优势BAs; b. 225 mg/kg/d茶褐素和50 mg/kg/d  TCA、TCDCA、TUDCA分别灌胃8周后，HFD小鼠回肠FXR、FGF15 mRNA表达水平及肝脏FXR、SHP和BA合成相关基因的表达水平; c.225mg/kg/d茶褐素和50 mg/kg/d TCA、TCDCA、TUDCA分别灌胃8周后HFD小鼠回肠FXR、FGF15和肝脏FXR、SHP的免疫荧光染色; d.50uM TCDCA和TUDCA抑制人源FHs 74 Int和L02细胞系中核受体FXR蛋白的表达以及50um CDCA和TCA活化人源FHs74 Int和L02细胞系中核受体FXR的表达和提升表达CYP27A1 CYP7B1胆汁酸合成的替代途径; e.50uMCDCA、CDCA与50uM的TCDCA、CDCA与50uM的TUDCA、50uM的TCA作用24 h后FHs74Int细胞中FXR、FGF19的免疫荧光染色; f. 50uM的CDCA、CDCA与TCDCA、CDCA与TUDCA、TCA联合作用24 h对L02细胞FXR、SHP免疫荧光染色的影响; g.225mg/kg/d茶褐素和100 mg/kg/d Fexaramine灌胃8周后HFD小鼠回肠FXR、FGF15和肝BA合成基因mRNA的表达水平; h.225mg/kg/d茶褐素和5 0 ug/kg/d FGF19蛋白腹腔注射8周后高脂血症小鼠回肠FXRmRNA、FGF15 mRNA和肝BA合成相关基因mRNA的表达水平.

研究者进一步用茶褐素、肠道特异性FXR拮抗剂Z-Guggulsterone及二者合用治疗HFD小鼠8周，以探讨肠道FXR在茶褐素降低TC/TG效应中的作用。结果表明，与HFD小鼠相比，普洱茶和Z-Guggulsterone组小鼠体重和血清TC、TG浓度均降低，证实普洱茶的降胆固醇作用依赖于肠道FXR信号的减弱。当Z-Guggulsterone减弱FXR信号时，茶褐素治疗不能进一步降低血清TC和TG水平，茶褐素对血清TC和TG的影响依赖于对肠道FXR信号的抑制。这些结果证实，茶碱对胆汁酸合成途径的促进依赖于同时抑制肠道FXR-FGF15信号和激活肝脏FXR-SHP信号(图8)。

图8. 茶褐素降低胆固醇水平的潜在作用机制. a.茶褐素通过与TCDCA或TUDCA同时抑制肠道FXR-FGF15信号通路，与CDCA同时激活肝脏FXR-SHP信号通路，促进选择性胆汁酸合成途径。肠道FXR-FGF15信号转导无选择性地抑制肝胆汁酸合成基因CYP7A1、CYP8B1、CYP27A1、CYP7B1，而肝FXR-SHP信号转导有选择性在经典途径中抑制CYP8B1.普洱茶中的茶褐素诱导回肠远端TCDCA和TUDCA抑制FGF15的产生，从而激活胆汁酸合成酶。此外，肝脏中CDCA产量的增加促进了细胞核FXR的表达，而SHP则抑制了CYP8B1的表达。最终，肠道FXR-FGF15减少和肝脏FXR-SHP增加对胆汁酸合成酶的联合调节导致交替途径CYP7B1表达增加，经典途径CYP8B1表达降低，导致CDCA而不是CA的产生增加; b.茶褐素通过调节肠道微生物介导的胆汁酸代谢来降低肝脏胆固醇水平的可能机制。初级BAs，主要是CA和CDCA，由胆固醇在肝脏中产生，并与甘氨酸或牛磺酸结合形成结合的BAs，然后分泌到肠道。BSH酶是在肠道微生物中产生的，其功能是将结合的BA水解成未结合的BA。普洱茶中茶碱对bsh微生物的抑制作用，导致共轭bas在回肠远端积聚。结合型胆汁酸抑制肠道FXR-FGF15信号转导，从而减轻该信号转导途径对BA合成基因表达的抑制，导致BA合成途径替代途径中BA产量的增加和粪便BA排泄的增加，最终降低胆固醇水平.

结论

本研究中，研究者发现普洱茶提取物中的茶褐素降低肝脏中胆固醇和血清中胆固醇水平的机制可能如下：

(1)降低胆盐水解酶相关微生物的相对丰度；

(2)增加结合基底酸，特别是对肠道FXR起拮抗作用的TCDCA和TUDCA；

(3) 减少肠道FXR的激活，导致FGF15/FGF19的产生减少；

(4)增加替代途径中胆汁酸的从头合成和胆固醇向肝脏的反向转运

(5)增加胆汁酸通过粪便的排泄。

结论

普洱茶，是中国西南地区盛产的一种传统名茶，以云南大叶种毛茶为原料经微生物发酵而成。据研究报道对人体具有多种益处，包括减轻或逆转高胆固醇血症、高脂血症、肥胖、脂肪性肝炎以及高血糖。然而，目前多数研究仍属于观察性研究，其降脂减肥的机制尚未明确。用普洱茶、绿茶和红茶对啮齿类动物进行的比较研究发现，与其他部分发酵和未发酵的茶相比，完全发酵的普洱茶在降低血脂和降低胆固醇方面效果更为显著。因此，研究者假设普洱茶独特的发酵过程中产生的某些活性成分导致了更强的生物效应。该研究团队先前的一项研究表明，各种茶的特征成分主要是：绿茶中的茶黄素和茶氨酸、红茶中的茶红素和茶黄酸以及普洱茶中的茶黄素和没食子酸。在发酵过程中，儿茶素及其没食子酸酯衍生物被氧化成复合酚类茶色素，包括茶黄素(theaflavins,TF)、茶红素(thearubigins,TR)和茶褐素(theabrownins,TB)，茶黄素进一步氧化形成聚合程度更高的茶红素，然后浓缩成茶黄素。综上所述，在普洱茶发酵过程中，儿茶素、茶黄素和茶红素的浓度降低，而茶褐素显著升高，表明茶褐素是普洱茶的特征成分，可能是其降胆固醇和降血脂的生物活性物质。

胆汁酸是肝脏胆固醇分解代谢的主要下游产物。因此，胆汁酸的产生和排泄对维持胆固醇稳态至关重要。越来越多的研究表明，抑制回肠FXR-FGF15可以显著改善非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肥胖和胰岛素抵抗等症状。肠道菌群通过将胆汁酸进行生物转化，从而对胆汁酸信号受体具有显著调节作用，在肠肝型胆汁酸代谢中起着重要的调节作用。初级胆汁酸由肝脏中的胆固醇合成，与甘氨酸或牛磺酸结合，然后由肠道菌群通过一系列的去共轭、脱氢、脱羟和异构化过程进一步代谢成次级胆汁酸。同时，胆汁酸还可以通过直接调节胆汁敏感型和胆汁代谢相关型细菌的丰度来影响肠道微生物的组成。

基于此，在本研究中，研究者发现普洱茶中的茶褐素对胆盐水解酶(bile-salthydrolase, BSH)相关的肠道微生物以及BSH的活性有抑制作用，而BSH活性降低可以导致回肠结合型胆汁酸的增加，从而进一步抑制肠道FXR-FGF15/19信号通路，促进肝脏胆汁酸的产生。在茶褐素调节胆汁酸合成的过程中，肠道FXR-FGF15/19信号被抑制，而肝脏FXR-SHP信号被激活，导致胆汁酸合成替代途径相关酶的表达增加，从而增加肝脏胆汁酸合成和粪便排泄，最终降低胆固醇水平。本研究结果表明，普洱茶的特征成分茶褐素与肠道菌群的变化、FXR信号转导和胆汁酸合成在调节血清胆固醇和肝脏胆固醇水平中存在机制上的联系。此外，研究者认为有必要对人体进行进一步的研究，以更好地评估长期服用普洱茶或茶褐素在控制体重和改善高胆固醇血症方面的作用。与此同时，评估茶褐素的安全性及副作用和对人体的最佳剂量将需要进行进一步的临床试验，然后才可能作为一种常规疗法。